在药物化学中，构建手性化合物始终是新药研发的基础性工作。特别是对活性药物分子而言，手性中心的构型往往直接决定其疗效与代谢行为。虽然生物催化方法已广泛应用于手性醇和胺的合成，但对手性硫醇和硫醚的构建仍然鲜见，尤其是在实现高立体选择性的酶催化合成方面，仍面临催化剂易被硫“毒化”以及副反应频发等问题。此外，天然酶对自由基反应的控制能力有限，且底物适应性差，进一步限制了其在有机合成中的普适应用。

在这一背景下，Heckmann团队提出了一项全新的策略，（图1E）利用Ene还原酶（ERED）在无光条件下调控自由基反应路径，实现前手性乙烯基硫化物与α-溴代芳酮之间的对映体互补型C–C键形成，从而高效合成手性硫醚分子。该反应不仅避免了光照条件下常见的光降解问题，还大大拓展了ERED酶的功能边界。

图片来源：JACS

研究中，作者重点考察了不同ERED酶（如GluER T36A与PETNR）在控制产物手性方面的能力，并以α-(甲硫基)苯乙烯与α-溴代苯乙酮为模型底物，系统优化了反应条件。在GluER T36A参与下，反应可在室温无氧环境中，于24小时内完成，获得高达>99.5% ee的(R)-产物，PETNR则实现了(S)-对映体的选择性合成，实现了“对映体互补”这一生物合成中的关键目标。该方法在100 mg级别成功放大，产率达46%，为进一步工业化探索提供了可靠基础。

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更令人兴奋的是，研究团队通过停流光谱技术发现，Ene还原酶并非在所有底物条件下都产生自由基中间体，而是通过一种“门控机制”来判断是否形成高度活性的α-酰基自由基，并在恰当的空间位点内完成立体选择性的氢原子转移（HAT）。这一机制有效规避了副反应，并解释了为何反应的对映体纯度与底物结构紧密相关。

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这项研究首次将Ene还原酶成功应用于手性硫醚分子的对映体可控构建中，为自由基有机合成开辟了一条无需光照、底物适应性更广的酶催化新路径。与传统金属催化或光生物催化体系相比，该方法更温和、安全，且避免了复杂的光照设备和副产物的干扰，具备更高的反应选择性与工业转化潜力。

同时，作者提出的“自由基门控机制”不仅揭示了酶如何以分子识别方式控制自由基中间体的生成与反应路径，也为设计更加智能化的生物催化剂提供了理论支持。通过选择不同的ERED酶系即可实现对目标产物构型的精确调控，这种“酶种—产物对映体”的一一映射关系，极大地简化了手性硫醚分子的合成路线。该策略尤其适合用于药物先导化合物的快速合成与筛选，也为后续的蛋白质工程改造提供了理想平台。

未来，随着对催化中心构象、电子效应和底物嵌合方式的进一步调控，我们有望将这一策略推广至更广泛的硫化结构构建中，在合成化学、生物制药与绿色工业领域展现出更大的应用价值。

标题：Asymmetric Enantio-complementary Synthesis of Thioethers via Ene-Reductase-Catalyzed C–C Bond Formation

作者：Christian M Heckmann,* Derren J. Heyes, Martin Pabst, Edwin Otten Nigel S. Scrutton, and Caroline E. Paul*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c00761