在有机合成领域，钯催化反应因其高效性和多样性备受关注。传统钯催化体系（如Pd(0)/Pd(II)循环）常用于构建吡咯烷或哌啶类氮杂环化合物，但其应用存在显著局限性：一方面，烷基钯(II)物种难以发生Csp³-X键的还原消除，导致第二杂原子的引入受限；另一方面，反应路径高度依赖底物的N-保护基团，例如N-酰基化底物倾向于生成五元环（吡咯烷），而N-磺酰基底物则易形成六元环（哌啶）。近年来，钯(II)/钯(IV)催化循环因其高活性钯(IV)中间体的独特性质（如易发生还原消除和强亲核逃离性）成为研究热点，（图1a）但如何通过精准调控反应路径实现复杂结构的构建仍是挑战。此外，天然产物中广泛存在的桥环氮杂化合物（如2-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架）因合成难度高，（图1c）亟需开发高效普适的合成方法。

图片来源：JACS

本研究开发了一种钯(II)催化的多米诺反应策略，通过应变释放驱动的双迁移重排（Dyotropic Rearrangement），将易得的N-保护2-(2-酰胺乙基)-1-亚甲基环丁烷衍生物转化为1-氟-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物。（图1b）为实现这一目标，团队设计了一种新型催化体系：以Pd(hfacac)₂（5 mol%）为催化剂、Selectfluor为氧化剂，在乙腈溶剂中于60℃下反应10分钟。该过程通过“5-外型酰胺钯化→钯(II)氧化→化学选择性双迁移重排→C-F键还原消除”的多步串联反应，同时构建C-N、C-F和C-C三键。研究通过系统优化反应条件（如钯源、溶剂、温度），证实该策略对多种官能团（硅醚、酯基、氰基等）具有良好耐受性，且不受N-保护基性质（磺酰基、酰基、氨基甲酸酯等）影响。结合X射线晶体学与同位素标记实验，团队进一步揭示了钯(IV)中间体的构象偏好与双迁移的化学选择性机制，为反应的高效性与普适性提供了理论支持。

图片来源：JACS

该研究突破了传统钯催化反应的局限性，首次实现了基于应变释放双迁移重排的环扩展策略，为复杂桥环骨架的构建开辟了新路径。其核心价值体现在三方面：第一，该方法可高效合成天然产物中广泛存在的2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物（如天然生物碱Paxdaphnine A），为药物研发提供了关键中间体；*第，通过路易斯酸促进的桥头亚胺离子中间体，可灵活引入烯丙基、炔基、卤素等多种官能团，极大拓展了产物的结构多样性；第三，反应条件温和、操作简便（10分钟完成转化），且克级规模实验仍保持高收率，具备工业化应用潜力。此外，研究揭示的钯(IV)中间体动态行为与迁移选择性规律，为后续设计新型催化体系（如不对称合成）提供了重要理论依据，有望推动有机合成化学向更高精度与复杂度的方向发展。

标题：Pd-Catalyzed Strain-Releasing Dyotropic Rearrangement: Ring-Expanding Amidofluorination of Methylenecyclobutanes

作者：Baochao Yang, Guoqiang Yang, Qian Wang, and Jieping Zhu*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c01108