分享一篇发表在Nature Metabolism上的文章：Regulation of mammalian cellular metabolism by endogenous cyanide production，通讯作者是来自弗里堡大学的Csaba Szabo教授和莱布尼茨分析科学研究所的Milos R. Filipovic教授，前者课题组的研究兴趣是各种不稳定的、可扩散的生物小分子的生物学、病理生理作用。

一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氢（H2S）是内源性气体信号分子，而氰化氢被认为是多种植物和细菌的内源性调节剂。然而，在哺乳动物细胞和组织中，氰化物（Cyanide）通常被认为是一种剧毒化合物，但在本文中，作者研究并证明了氰化物能够在哺乳动物细胞和组织中产生，及其潜在的生理调节功能。

作者首先证明了多种哺乳动物组织和细胞能产生低浓度内源性氰化物，其中肝脏产生的氰化物量最高，而且在肝脏或脾脏匀浆中添加甘氨酸会增加氰化物的生成，其它19种氨基酸都没有这种效果。随后作者通过几种不同的方法使组织匀浆中的蛋白质变性后，发现可以减少氰化物的产生，说明涉及酶促过程。进一步研究表明，氰化物生成依赖于溶酶体中的过氧化物酶活性，其可能的机制是：溶酶体内的髓过氧化物酶（MPO）和过氧化物酶（PXDN）能够催化过氧化氢（H₂O₂）和氯离子（Cl⁻）生成次氯酸（HOCl）。在溶酶体的酸性环境（pH 4.5）中，甘氨酸被HOCl氯化生成N,N-二氯甘氨酸，后者进一步分解产生氰化物。

随后，作者还证明了氰化物还可以通过S-氰化作用修饰蛋白质中的半胱氨酸残基，这种修饰在细胞和小鼠中均可检测到，并且在甘氨酸刺激下显著增加。作者提出了该修饰形成的可能形式：硫醇不可能与HCN直接反应，与氰化物反应的SH基团首先氧化为-SOH，S-S或S-SR，再与氰化物反应生成-SCN产物。作者推测这种修饰可能影响蛋白质的功能，类似于其他气体信号分子（如一氧化氮NO和硫化氢H₂S）对蛋白质的修饰作用。为了测试该模型并更好地了解氰化对酶活性的潜在影响，作者使用GAPDH作为模型蛋白，发现H2O2对GAPDH的催化活性有抑制作用，KCN对GAPDH的催化活性无影响。然而，当酶与H2O2和KCN一起孵育后，酶活性几乎增加了两倍。

此外，尽管氰化物在高浓度下具有毒性，但低浓度的氰化物对细胞代谢具有显著的调节作用。作者发现氰化物通过调节线粒体电子传递链，促进ATP生成，从而增强细胞的生物能量，并且刺激细胞增殖。

最后，作者还探讨了氰化物在病理状态下的作用。在非酮性高甘氨酸血症（NKH）患者中，由于甘氨酸代谢异常，细胞内氰化物生成显著增加，导致细胞功能受损。这一发现提示，氰化物的内源性生成可能在某些代谢紊乱中发挥重要作用，并为相关疾病的治疗提供了潜在的靶点。

总而言之，这篇文章揭示了氰化物在哺乳动物细胞中的内源性产生机制，还阐明了其在细胞代谢、增殖和保护中的生理调节功能。

本文作者：MB

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s42255-025-01225-w

原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-025-01225-w