分享一篇发表在Cancer Cell上的文章，题目为“Hypoxia inducible factor-1a drives cancer resistance to cuproptosis”，通讯作者是南京医科大学基础医学院姚兵、复旦大学附属肿瘤医院向俊、复旦大学上海医学院周祥、复旦大学附属肿瘤医院王宇、南京医科大学第一附属医院秦超、南京医科大学基础医学院陈云。

近年来，科学家发现了一种新的细胞死亡形式——铜死亡。铜离子过载会导致三羧酸循环的代谢酶DLAT脂酰化修饰异常，引起蛋白质毒性应激从而触发细胞死亡通路。然而，缺氧的肿瘤微环境中铜死亡受到抑制，具体原因尚不清楚。本研究发现缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是肿瘤中铜死亡抵抗的驱动因子。

首先，作者通过空间转录组测序和单细胞分析，发现缺氧肿瘤微环境（TME）中HIF-1α的上调显著降低了铜死亡，表明HIF-1α在缺氧条件下驱动了肿瘤细胞对铜死亡的抵抗。进一步实验表明，敲低HIF-1α可恢复肿瘤细胞对铜死亡的敏感性，而过表达HIF-1α则增强其抵抗性，提示HIF-1α是调控缺氧诱导铜死亡抵抗的关键因子。

HIF-1α通过激活PDK1和PDK3转录，抑制DLAT的表达并促进其S100位点的磷酸化，进而导致DLAT的泛素化降解。实验还通过DLAT突变体（DLAT-S100A）验证了磷酸化在DLAT泛素化中的关键作用，揭示了HIF-1α通过PDK1/3抑制DLAT。

接着，作者通过单细胞RNA测序、空间转录组测序和染色质免疫共沉淀分析，发现HIF-1α直接调控MT2A的表达，并通过MT2A隔离线粒体铜离子，从而保护肿瘤细胞免受铜毒性。实验还通过MT2A的过表达和敲低验证了其在降低线粒体铜水平和增强铜死亡抵抗中的关键作用。

最后，通过体内实验和免疫组织化学分析，作者发现低剂量ES + Cu联合HIF-1α抑制剂PX-478显著抑制肿瘤生长，同时避免了高剂量ES + Cu引起的肝损伤等副作用。实验还利用腺相关病毒（AAV）敲低HIF-1α，进一步验证了HIF-1α抑制在增强铜死亡敏感性中的关键作用，表明ES + Cu联合HIF-1α抑制是一种有前景的肿瘤治疗策略。

本文作者：XDY

责任编辑：TZS

DOI：10.1016/j.ccell.2025.02.015

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.015