在癌症治疗中，治疗剂能够有效到达目标肿瘤部位并选择性结合癌细胞至关重要。虽然细胞特异性配体的开发在癌症诊断和治疗中具有广泛前景，但用于鉴定细胞靶向小分子，特别是以高通量方式呈现的方法，仍然屈指可数。此外，尽管已报到的细胞靶向的肽和适体中，其中仅有一小部分的细胞受体被鉴定。因此，靶标识别远远落后于配体的发现，这亦对这些配体化合物的生物学和临床发展提出了重大挑战。针对活细胞进行大型化合物文库的筛选是细胞靶向配体发现的有效策略，DNA 编码化学库 (DEL) 技术日益成为配体开发的有力工具。然而，几乎所有的 DEL 筛选都是基于存在预先明确的靶标，针对整个细胞表面的无明确靶标的多靶点DEL 筛选仍未得到充分探索。

在此，香港大学化学系李笑宇教授与上海药物研究所陆晓杰教授、深圳湾实验室系统与物理生物研究所李刚教授、海军军医大学曹岩教授合作，设计了一种在没有预定义靶标的情况下对活细胞进行无偏 DEL 选择的方法。该方法通过巧妙地利用了DEL中的DNA作为结合位点，不仅能够作为标签，通过结合光交联技术来稳定细胞表面配体和受体之间的相互作用，鉴定出一系列具有细胞特异性的小分子配体。还能够用于连接有效载荷，为生物应用提供了一个方便的出口载体，阐明了其鉴定出的配体可进一步应用于介导光动力疗法，靶向药物的递送以及细胞表面潜在生物标志物的发现。

在DEL筛选中，靶标-配体结合平衡由高靶标浓度驱动。作者在文库的引物结合位点杂交了光交联 DNA， 来增加相对有效靶标浓度，稳定配体-受体相互作用。实验证明，这种交联技术既可以提高文库回收率，又兼顾了蛋白的特异性捕获能力。此外，作者针对筛选条件进行细致的参数优化后，最终选择了两种具有不同特性的乳腺癌细胞（侵袭性与非侵袭性）进行文库筛选。

随后作者比较富集概况，重点关注并验证了，强侵袭性细胞中显著富集的配体化合物。确认了化合物选择性地与MDA-MB-231结合，而不是与MCF-7细胞结合，并且这种结合仅取决于小分子的化学结构，而非DNA标签。其次，作者采用筛选中确定的单个配体进行细胞表明受体靶向鉴定，并确定 α-烯醇化酶 是化合物 5 的细胞表面受体。进一步验证了化合物 5 是一种 α-烯醇化酶抑制剂，可以显著抑制MDA-MB-231 细胞的迁移能力。最后，作者展示了所筛选配体的两种应用：靶向药物递送和光动力疗法，实验结果表明，所选择的配体簇在针对癌细胞的靶向药物递送应用中具有一定的潜力。

综上所述，该工作开发了一种基于活细胞的DEL无偏筛选方法，可以针对癌细胞表面无预定靶点进行筛选，研究验证了单个配体，可用于未知受体的细胞靶向药物递送、未知靶标的识别，有望促进细胞靶向配体的生物学和临床研究的发展。