分享一篇发表在Angew. Chem Int. Ed.上的文章，题目为“Glucuronidase-Instructed Glycopeptide Self-Assembly for Selective Killing of Cancer Cells through Lysosomal Membrane Permeabilization”，通讯作者是来自北京大学药学院的董甦伟研究员，他们课题组的主要研究方向是糖肽、糖蛋白的合成和糖基化的功能以及糖肽自组装。

癌症治疗的重大挑战包括肿瘤的耐药性以及靶向肿瘤的药物特异性有限，研究表明靶向溶酶体的癌症疗法可能通过诱导溶酶体膜透化（LMP）等方式提高药效、促进细胞死亡，显现出克服多药抗性的巨大潜力。而超分子肽组装是一种靶向溶酶体的有前景的方式。这篇工作中，作者合成了一种多功能糖肽，它能在一种溶酶体酶（葡萄糖醛酸酶）的激活下自组装形成纳米纤维，从而导致高表达该酶的癌细胞发生LMP，促进癌细胞死亡。

先前研究中，作者发现一个二硫键交联肽[Tyr-Tyr-Cys-Tyr-Tyr]2的第四个Tyr上发生O-糖基化修饰后能够自组装成纳米纤维，基于此作者设计了葡萄糖醛酸和葡萄糖双修饰的前体糖肽gp1。其中，作者首先将二硫键替换成二硒键以耐受胞内的还原性环境，并通过葡萄糖醛酸修饰增强了前体糖肽的对酶稳定性、抑制其进入溶酶体前的自组装。作者在体外用葡萄糖醛酸酶处理gp1后，产物gp2会自组装成纳米纤维，并从溶液转变成水凝胶。

作者在不同的细胞系中测试糖肽gp1的细胞毒性，发现其毒性与细胞系中的葡萄糖醛酸酶活性正相关。通过掺入荧光标记的糖肽，作者验证了gp1处理高表达葡萄糖醛酸酶的HepG2细胞4小时后能够与溶酶体共定位；通过淀粉样纤维结合染料染色证明了糖肽纤维在活细胞溶酶体内的形成。作者还通过pH荧光探针和检测胞质中溶酶体酶的酶活，验证了溶酶体膜通透性的增强，并对糖肽自组装诱发细胞死亡的机制进行了深入研究。

最后，作者将gp1应用于顺铂处理的HepG2细胞和阿霉素处理的SKOV3细胞，并通过组合指数（CI）和剂量减少指数（DRI）衡量gp1对化疗药物的组合治疗效果，发现高细胞抑制率时化疗药物和gp1有显著的协同作用，能大幅减少化疗药的给药剂量。

总之，作者开发出一种通过溶酶体酶激活自组装并选择性诱发LMP和细胞死亡的糖肽，提供了一种有前景的应对多药抗性的先导药结构。

本文作者：ZZX

责任编辑：LYC

DOI：10.1002/anie.202420596

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202420596