环丁烷广泛存在于天然产物和药物分子中。随着张力释放驱动合成的出现，双环[1.1.0]丁烷(BCBs)的开环反应为构建这些三维结构提供了一条新的途径。然而，具有张力的中央碳-碳σ键的立体选择性双功能化仍然具有一定的挑战（图1A）。大连理工大学赵剑楠课题组发展了一种基于共价键活化的有机催化策略，成功应用在BCB的立体选择性氟烷基-酰基化反应中。Breslow 烯醇阴离子作为单电子还原剂，还原氟烷基试剂，生成ketyl自由基B和氟烷基自由基（图1B）。氟烷基自由基可以引发BCB中央碳-碳σ键的断裂，生成环丁烷自由基C。与NHC催化剂共价键相连的ketyl自由基B有效地区分了环丁基自由基C的立体化学环境，实现了双自由基交叉偶联过程的立体选择性控制。这种有机小分子催化方法可耐受多种氟烷基化试剂和常见官能团，以优秀的立体选择性合成了多取代的环丁烷（75个例子，高达 >19:1 d.r.）。

对催化剂的筛选结果表明，NHC催化剂取代基的空间位阻对反应的立体选择性有着较大的影响（图2）。以均三甲基苯基取代的噻唑鎓盐N1或N2为催化剂时，可以得到单一的非对映异构体；以特戊基或者苄基取代的噻唑鎓盐N3或N4为催化剂时，仅得到中等的非对映选择性。

在最优的反应条件下，作者考察了该反应的底物适用范围。结果表明该有机催化体系具有良好的官能团兼容性，以优秀的非对映选择性合成了多种四取代的环丁烷产物。通过对反应条件的调整可以实现脂肪醛和其他氟烷基前体的高效转化。在完成克级规模合成的基础上，作者通过对同侧羰基的官能团转化反应，合成了氧杂双环庚烷80和81(图3)。

为了深入了解反应机制，作者进行了自由基捕获实验（图4A）。为了进一步证明ketyl自由基B的产生，作者对催化剂N1、苯甲醛1a、Togni I试剂和Na₂CO₃的混合体系进行了电子顺磁共振实验（EPR）（图4B，path a）。与此同时，N1和苯甲酰氯在锌粉的还原条件下，也产生了一致的EPR信号，这一结果充分证明了ketyl自由基B的生成。

最后，作者与加州大学洛杉矶分校K. N. Houk教授课题组合作对整个反应路径进行了详尽的DFT计算。计算结果表明ketyl自由基B与碳自由基C的偶联过程是反应决速步，而环丁基自由基两侧取代基与自由基B的色散与静电相互作用是控制反应立体选择性的关键(图5)

综上所述，大连理工大学赵剑楠课题组与加州大学洛杉矶分校K. N. Houk教授课题组合作报道了一种共价有机催化策略。以NHC为催化剂，实现了双环[1.1.0]丁烷的氟烷基-酰基化反应，合成了多取代的环丁烷衍生物。这一有机催化方法为自由基偶联反应的立体选择性控制提供了新的思路。