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分享的是一篇发表在 Angew 杂志上的文章，题目为”Stereoselective P(III)-Glycosylation for the Preparation of Phosphinated Sugars”。文章的通讯作者是来自中国科学院大学杭州高等研究院化学与材料科学学院的何智涛研究员，该课题组致力于不对称催化合成：非经典的不对称 ƞ3 -取代以及糖、核酸的合成和修饰。本文采用简单的 β-磷酯作为 P(III) -转移试剂，通过亲核取代和释放策略进行新型的糖基化。这种方法展示了由 P(III) -糖作为新型位点在生物活性分子共轭，新的手性配体在金属催化的不对称烯丙基取代和有机催化剂等方面的应用。
糖基化是碳水化合物的基本反应，存在于生命的各个领域。据估计，大约五分之一的天然产物和 70% 的批准或临床前蛋白质治疗药物都是糖基化的。因此，在过去的几十年中，已经开发了许多糖基化方法来有效地构建各种异头键，这是有机合成中的一个长期研究热点。除了公认的 O-糖基化，几种类型的相关模拟物，如 N-，S- 和 C-糖基化也被广泛研究，因为它们可能具有与 O-糖苷不同的生理和化学性质（Scheme 1a）。引入 P, B, Si 和 Se 等的其他类型的异头糖基化的发展相对来说比较少。特别是，用于构建异头 C-P 键的 P-糖基化的研究很少。目前的方法主要是通过 Michaelis-Arbuzov 反应或从头合成引入 P(V) 单元（主要是磷酸酯）的方法。仅有一个案例描述了氧化磷还原制备异头 P(III) 单元。但没有描述直接 P(III) -糖基化反应的方法。显然，一种简便而直接的 P(III) 糖基化路线应该是有价值的，并且可以为 P(III) -糖基化合物的潜在用途打开新的大门(Scheme 1a)。
首先，糖分子具有天然手性骨架。基于 P(III) 的糖已经被证明在一系列催化反应中可用作手性配体。在这些情况下，P(III) 单元通常与糖的羟基连接。因此，将 P(III) 单元直接引入糖分子的碳骨架中可能会对催化过程和立体控制效果产生独特的影响。其次，手性 P(III) 单元可以作为有机催化剂在各种不对称转化中起作用，例如 Morita-Baylis-Hillman(MBH)反应。然而，P(III) 衍生的糖作为潜在的手性有机催化剂鲜有探索。最后，P(III) 单元也可以用作连接糖分子和其他有趣单元的链接器，从而在探索新的生物活性分子中找到可能的应用，尤其是考虑到生物活性分子中广泛存在的异头 C-P 键以及基于糖的药物复兴的情况下。由于 P(III) 具有强亲核性，我们设想一个带有可离去基团的中性 P(III) 单元可能攻击亲电糖基物质 int-1 以形成四级鏻盐 int-2，其具有裂解一个单元以再生新的中性 P(III) 单元的强烈倾向(Scheme 1b)。在弱碱条件下，β-磷酯上带有一个易于离去的丙酸酯，可能是一种合适的、稳定的 P(III) 转移试剂，可以实现前所未有的 P(III) 糖基化反应。
Scheme 1. 典型的糖基化类型以及作者的设计。
基于这一假设，经过一系列试验，作者建立了带有 Schmidt 离去基团的葡萄糖 1a 和 β-磷基甲酯 2a 之间的 P(III) -糖基化反应，其中 TMSOTf 作为路易斯酸，DBU作为碱（Table 1）。在这些标准条件下，P(III)-糖基化产物 3a 以 72% 产率分离得到，且仅存在单一的 β -异构体（entry 1）。葡萄糖中其他广泛使用的离去基团，包括由 Yu（1a-1）、OAc（1a-2）和 Br（1a-3）开发的 N-（苯基）三氟乙酰亚胺酯，未能表现出合理的反应性（entry 2-4）。
Table 1.反应发展。
相比之下，Ph2P 骨架承载不同的可离去单元作为 P(III)- 转移试剂（2b，2c）似乎对转化的影响较小。两种情况均以 40-58% 的产率生成产物3a（entry 5-6）。接下来，评估了一组刘易斯酸，如BF3·Et2O、TfOH、TBSOTf 和 AgOTf 作为形成亲电糖氧鎓中间体的活化剂，但所有这些都导致反应产率的明显降低 (entry 7-10)。需要使用3.0当量的 TMSOTf 来保证 3a 的高产率。此外，测试了几种其他溶剂代替DCM (entry 11-14）。未显示出合理的趋势，并且在所有情况下观察到 3a 的产率都很低。若用弱有机和无机碱代替 DBU 则不利于该转化（entry 15）。
接下来，测试各种葡萄糖衍生物的范围，结果总结在 Scheme 2 中。当糖分子带有酯基、硅基、烯烃、炔烃、小环、大桥环或芳基单元作为底物时，所有这些糖基化过程都进行得很好，以 41-76% 的产率提供完全为 β-端基异构体（3a-3k）的 P(III) -糖。特别地，保留的官能团如炔烃是可用于进一步修饰的通用单元。此外，对于某些情况，所形成的 P(III) 产物在纯化过程中不是非常稳定，需要通过硼烷稳定以便于纯化。观察到所有产物均具有大于 20:1 的 β:α 异构选择性。
Scheme 2. 取代的吡喃糖的P(III)-糖基化的范围。[a][a]单独产率。观察到所有产物均为相应的单一端基异构体。通过 1H NMR 和 31P NMR 估计端基异构体比率。对于3b-3d,3g,3h,3j 和 3k,产物用 BH3·SMe2 稳定。
为了进一步阐明本方案的兼容性，评估了了不同类型的糖 (Scheme 3)。P(III) 糖基化过程确实具有广泛的应用范围，甘露糖、2-脱氧葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖和 2- S -葡萄糖等一系列吡喃糖衍生物都顺利转化，得到 4a 和 4c-4h，产率为 47-91%。所获得的 P-异构体 的绝对构型似乎随相应的糖分子而变化，但均观察到 >20:1 的异构选择性。本方法所观察到的高立体化学控制可能归因于 P(III) 亲核试剂的大空间位阻，其有利于在糖骨架中相对于相邻取代基的异头位置处发生反式亲核攻击。此外，该方案可以扩展到呋喃糖的 P(III) -糖基化。例如，核糖衍生物以良好的产率和优异的异构选择性进行糖基化(4b，4i)。
Scheme 3.不同酶的 P(III) -糖基化的范围。[a][a]单独收率。观察到所有产物均为相应的单一端基异构体。通过 1H NMR 和 31P NMR 估计端基异构体比率。在某些情况下，产品用BH3·SMe2稳定。[b]在相应的底物5中，以OAc作为离去基团。
为了探索引入的二取代磷单元的范围，接下来检查一对 β -磷甲酯 2 (Scheme 4)。当磷中心中的芳基单元含有供电子或吸电子基团时，未观察到对糖基化的明显影响(6a，6b)。在这两种情况下，取代的P(III)糖基化糖均以大约 60% 的产率制备。 P-转移试剂 2 中的多取代芳基也与 1a 顺利反应，以中等产率提供相应的 次磷酸化糖 6c。此外，可以以合理的产率将二烷基磷引入到异构中心 (6d)，这表明当利用这些手性 P(III) 化合物作为催化剂或配体时，具有改性潜力和多样性。
Scheme 4.用不同磷源进行 P(III) -糖基化的范围。[a][a]单独收率。观察到所有产物均为相应的单一端基异构体。通过 1H NMR 和 31P NMR 估计端基异构体比率。在某些情况下，产品用 BH3·SMe2 稳定。[b]使用 5c代替 1a。
该方法的可靠性通过具有模型反应的克级测试(Scheme 5a)来突出。3a 以 66% 产率获得 1.4 克产物，与 0.1 mmol 规模相当。制备的 P(III) -糖可以容易地转化为各种 P(V) -糖（Scheme 5b）。例如，以 3a 为底物，相应的磷酰胺、磷氧化物、磷硫化物和磷硒化物可以通过一步反应以高产率合成，并且保持了立体选择性(7-10)。其中，磷氧化物 8 是已知的化合物，并为 β-端基异构体的 3a 的立体选择性测定提供支持。此外，引入的异头 P(III) 单元可以在温和条件下用作连接两个不同生物活性分子的有效接头(Scheme 5c)。例如，包括齐多夫定[Zidovudine]，吲哚美辛[Indometacin]，萘普生[Naproxen]和扑热息痛[Paracetamol]在内的药物分子很容易与制备的 P(III) 糖 进行缀合，以 39-84% 的产率合成相应的复合产物 12-15。
Scheme 5. 克级测试、转换和应用。
考虑到糖的易得性及其作为手性库的固有特征，作者设想 P(III) -糖基化糖作为手性配体或催化剂的方案可能是可行的。事实上，使用模型产物 3a 直接作为手性单磷配体，钯催化的不对称烯丙基氨基化和烷基化反应都可以顺利实现。相应的产物 17 和 18 以合理的产率和良好的异构选择性形成，突出了这种类型的手性磷化糖的价值(Scheme 5d)。此外，3a 作为手性有机催化剂也在 MBH 反应中显示出令人满意的立体控制(Scheme 5e)。作者推测，进一步筛选糖骨架和磷中心的取代基可能有助于发现更有效的配体和催化剂的相关应用。
此外，作者还进行一组实验以阐明可能的反应机理(Scheme 6)。由于糖基化通常被认为涉及 SN1 和 SN2 过程，使用纯 β-1a 和 α-1a 独立作为底物进行了独立实验。在此背景下，两种情况下都以相似的产率获得了相同 β-异构体的产物 3a (Scheme 6a)。这一结果表明，该转变可能经历了形成相同的氧鎓中间体的过程。然后中间体会受到来自 2a 的亲核攻击以生成四级磷盐，最终在碱性条件下释放目标中性磷化糖。为了进一步证实该机理，在质谱中检测到对应的季鏻阳离子 [3a'-OTf] 的 m/z 值，这为推断上述膦盐的形成提供了证据(Scheme 6b)。此外，在从 -78 ℃ 至室温的不同温度下进行了一组模型反应。随着反应温度的升高，3a 的产率显著降低，但 3a 始终以单一的 β -端基异构体形式存在。过程中不变的高立体选择性表明引入的大体积的 PPh2 单元的空间位阻可能是主要的选择性控制因素。产率随着温度升高而降低可能是因为在高温下过量的路易斯酸下形成的氧鎓中间体不稳定。产物 3a 还表现出高稳定性，在标准反应条件下以 >99% 的产率回收。
Scheme 6. 初步机制研究。
总之，作者建立了立体选择性 P(III) -糖基化方案。以 β-磷酯作为 P(III) -转移试剂，通过亲核加成和释放策略合成了一系列磷化糖。该方法操作简单，反应条件温和，底物范围广，异构选择性好。通过一系列的下游变换和测试，验证了该策略的稳定性和应用潜力。该方法的实用价值进一步突出体现在磷化糖作为生物活性分子缀合的新连接剂、新型手性单膦配体用于金属催化以及不对称转化的新有机催化剂。初步的机理研究表明，该反应顺序形成氧鎓和磷鎓中间体的过程。这项开创性的工作不仅丰富了磷化糖化学的研究内容，更将激发对少有研究的磷化糖基生物缀合过程、手性配体及催化剂领域的深入探索，有望为相关领域的研究和发展带来新的突破。
本文作者：WXL
原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202420355
责任编辑：WXL
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