分享一篇发表在Nat. Chem. Biol.上的文章“An allosteric cyclin E-CDK2 site mapped by paralog hopping with covalent probes”，本文的通讯作者是来自Scripps研究所的Benjamin Cravatt教授。这篇文章中作者分析了具有高活性半胱氨酸蛋白的同源物的配体可及性。
人类基因编码蛋白共有约20000个，其中有超过一半有同源蛋白，它们在细胞中执行重叠但不同的功能，具有序列和结构相关性。化学蛋白质组学帮助我们发现了亲电敏感的半胱氨酸组，为这些蛋白的配体发现奠定了基础。那么，这些结果是否能为不含有半胱氨酸的同源蛋白的配体发现提供帮助呢？本文研究了细胞周期蛋白CCNE，其中CCNE2的Cys109已通过化学蛋白质组学方法证明是可被（R，R）-色普托啉丙烯酰胺（WX-03-59）及其炔基化探针（WX-03-348）共价配位的。为了研究同源蛋白CCNE1是否有类似的配体可及性，其中Cys109对应的位点为Asn112，作者将CCNE1进行了突变（CCNE1-N112C），并通过生物发光共振能量转移NanoBRET证明了CCNE1-N112C可以与共价配体发生相互作用，且可以识别抑制CCNE1-N112C或CCNE1：CDK2（细胞周期蛋白依赖性激酶2）复合物的化合物。X射线晶体学揭示CCNE1-N112附近的变构口袋可以与可逆抑制剂结合。基于此，作者提出靶向CCNE1-N112C的抑制剂可能是通过A环运动进行别构调节的。总之，本文拓展了化学蛋白质组学对于共价配体的开发，可以对不含半胱氨酸的同源蛋白的对应活性口袋开发非共价配体。https://www.nature.com/articles/s41589-024-01738-7原文引用：DOI：10.1038/s41589-024-01738-7
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