分享一篇发表在Angew上的文章“Sulfonated Hydroxyaryl-Tetrazines with Increased pKa forAccelerated Bioorthogonal Click-to-Release Reactions in Cells”，通讯作者是捷克科学院有机化学与生物化学研究所的Milan Vrábel教授和布拉格化学技术学院的Hannes Mikula教授。前者课题组主要发展小分子-生物分子偶联物用于新型疗法，后者课题组主要开发化学工具用于生物偶联及新型治疗策略。这篇文章中作者开发了新型磺酸四嗪衍生物，提高了四嗪-反式环辛烯体系生物正交断键反应的速率以及转化率。
生物正交断键反应目前已经成功被应用于生命科学研究的多个领域，其中基于反式环辛烯-四嗪的反应体系具有反应速率快、生物相容性好等优势，目前应用最为广泛。在该反应中，四嗪部分的性质对整个反应的速率及转化率影响很大，且由于整个反应分为第一步的点击化学反应和第二步的消除反应这两个步骤，因此第一步的反应速率和第二步的转化率都是实际应用时重要的考量因素。常用的芳基四嗪虽然第一步偶联反应很快，但消除反应转化率较低，带有羧基的烷基四嗪虽然由于酸性变强能够实现完全消除，但反应速率较慢。作者在前期研究中发现羟苯基四嗪能够实现>95%的转化率并在2h内完成反应，因此本文中作者试图通过在羟苯基四嗪的基础上进一步改变pKa来继续提高反应的速率。作者使用氯磺酸在酚羟基的对位引入了磺酰基取代，并通过荧光底物测试发现磺酰基取代后能够在2min实现72%的转化率，由于实验结果表明磺酰基的取代降低了化合物的酸性，因此作者推测更高的转化率是由于酚氧负离子碱性变强，促进了第一步产物的互变异构过程，并且加速了最后的脱质子消除过程。由于磺酰基的引入增加了水溶性但同时降低了化合物的透膜性，因此作者希望通过将其衍生为磺酰胺的方式来改善化合物的膜透过性。作者共合成了8种新的磺酰胺衍生物，并发现磺酰胺的衍生几乎不影响断键反应的效率，他们还发现可以在酰胺衍生的基础上再通过取代基来进一步调节第一步反应的速率。作者也对这些衍生物的稳定性进行了测试，并发现磺酰基衍生会略微降低PBS中的稳定性，但会提高在培养基中的稳定性。最后，作者将该这种新型的四嗪-反式环辛烯体系分别应用在胞内胞外的荧光探针激活，以及细胞内的前药激活上，证明了他们新开发反应的优势。总之，这篇文章发展了新型的四嗪衍生物，兼顾了四嗪-反式环辛烯体系断键反应的速率与转化率，在未来的研究中有应用价值。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202411713
文章引用：10.1002/anie.202411713
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