推荐一篇发表在Science上的文章，文章的题目是:Targeting cancer with small molecule pan-KRAS degraders。通讯作者是邓迪大学的Alessio Ciulli教授和勃林格殷格翰 RCV GmbH & Co KG的Peter Ettmayer教授。Ciulli教授的研究方向是小分子药物开发，通过诱导蛋白降解和调节蛋白-蛋白相互作用来治疗疾病。Ettmayer教授的研究主要集中在癌症治疗和小分子药物开发，他参与了多项关于KRAS降解剂的研究。

KRAS基因的突变常见于多种癌症类型，这些突变通常发生在G12, G13, Q61位点，导致蛋白质持续处于活化状态，从而促进细胞的异常增殖。KRAS是癌症治疗的潜在靶点，目前临床上的药物主要针对单一KRAS变体，尚缺乏广泛的，针对KRAS多个变体的药物。

蛋白靶向降解嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，PROTACs）是一种新型的靶向蛋白降解技术，PROTACs通过将靶蛋白与E3泛素连接酶结合，诱导靶蛋白的泛素化并最终被蛋白酶体降解。本研究中，作者设计了一种可以招募VHL蛋白，靶向13种KRAS变体的小分子药物。

首先作者选择了他们2023年在Nature杂志上报道的一个泛KRAS非共价抑制剂类似物（化合物1）作为KRAS配体，作者采用基于烷基和聚乙二醇的连接剂和基于VH032的VHL连接酶结合剂构成了三元配合物（化合物2），结果表明化合物2在Gp5d细胞中以剂量依赖性降解KRAS-G12D，也能够降解SW620细胞中的KRAS-G12V。接着作者对化合物2进行优化，用亚甲基取代连接体中的氧原子，生成了化合物3，相比化合物2，化合物3的降解能力提高了10倍，这可能是因为化合物3具有更好的细胞渗透性和VHL亲和力。

接着，作者发现化合物3对KRAS-G12C的降解效率较差，为了进一步优化化合物结构，作者解析了化合物3与KRASG12V和VCB的复合物结构，结构显示，化合物3采用“鱼钩”构象，将化合物3的VHL结合剂埋没在KRAS-G12V和VHL之间形成的新的结合界面中，该复合物结构证明了化合物3作为靶向降解KRAS的非共价配体，作者基于该结构进行化合物优化，因为延长三元复合物稳定性已被证明可以提高目标蛋白降解的速度和效力，因此作者通过结构分析，提出将酰胺改为异恶唑，有报道称异恶唑可以改善该位置与VCB的亲和力，改造后的化合物被命名为化合物 4，它的异恶唑基团与Tyr112之间形成π堆叠作用。作者的剂量滴定结果表明，化合物4可以有效降解17个最常见的KRAS突变等位基因中的13个和KRASWT，其效力为纳摩尔级别。

总之，作者利用PROTAC技术设计出了一种能够靶向13种常见KRAS变体的小分子药物，展现出潜在的临床应用价值。

本文作者：YSL

责任编辑：LYC

文章引用：10.1126/science.adm8684

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm8684