EurJOC:自由基型的二氟甲基化反应和相关试剂的近期进展

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二氟甲基(CF2H)广泛存在于药物分子结构中,它是羟甲基或巯基的生物电子等排体,也是一种良好的氢键供体,且比羟基和氨基等常见氢键供体具有更好的亲脂性,可以有效改善药物分子的脂溶性、膜透性、生物利用率等性能,因而在药物研发中扮演着重要的角色。开发新型二氟甲基化试剂和发展各类二氟甲基化反应也就成为近年来有机氟化学和药物合成化学中的一个研究热点和前沿。


目前,已经建立的二氟甲基化策略包括亲电型(+CF2H)、亲核型(-CF2H)、二氟卡宾型(:CF2)和自由基型(•CF2H)等,各类相应的二氟甲基化试剂也被陆续开发报道。相比于离子型反应,具有开壳电子结构的自由基物种由于其具有更高的反应活性,因而可以使反应条件更加温和、官能团兼容性更好、反应速率更快;尤其是后者,可以使其在引入18F-标记的含氟基团时更有优势,具备实际应用价值(18F半衰期为109.8分钟)。因此,开发自由基型的二氟甲基化反应和与之配套的二氟甲基化试剂具有重要的意义和价值。



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图1. 二氟甲基化的不同策略与自由基型二氟甲基化反应的优势

近日,福州大学宋秋玲教授课题组发表了综述文章,对自由基型的二氟甲基化反应和相关试剂进行了详细总结和评述。该文以二氟甲基自由基的生成途径为纲,将已报道的自由基二氟甲基化反应归纳为化学法、光催化法、电化学法等三个大类,并逐一讨论其核心思想、发展脉络以及相应的二氟甲基化试剂与具体反应实例。本文引用了100余篇近十多年来发表的具有代表性的文献,给出了这一快速发展的研究领域的清晰全貌,并对一些标志性的工作进行了深入分析与探讨。此外,本文还着重介绍了二氟甲基自由基与三氟甲基自由基在结构和反应特性上的不同,指出二者的反应性和选择性往往有很大区别,许多成熟的三氟甲基化反应条件不一定能推广到二氟甲基化。最后,本文还对未来自由基二氟甲基化反应的发展方向做出了展望。

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图2. 二氟甲基自由基的生成途径与代表性试剂

文信息

Introduction of Difluoromethyl Through Radical Pathways

Xin Li, Qiuling Song

本文得到了国家自然科学基金(22271105)和福建省自然科学基金(2022J02009)的资助。


European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202400423



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