近年来，随着绿色化学需求的增加，科学家们致力于开发高效、环境友好的C-H键功能化方法。其中，铜介导的C-H羟基化反应由于其较低的催化剂成本和氧气等温和氧化剂的使用，受到越来越多的关注。这类反应不仅可以降低化学反应的能量消耗，还可以减少有害化学物质的排放，符合现代绿色化学的趋势。
图片来源：JACS
生物体内，许多铜含量的酶如甲烷单加氧酶（methane monooxygenase）和多巴胺β-单加氧酶（dopamine-β-monooxygenase）能够催化C-H键的选择性氧化反应，这为化学家们提供了仿生催化的灵感。这些酶的催化机制通常涉及铜中心的电子转移以及氧分子的激活，从而实现对底物的选择性氧化。在过去的研究中，研究人员已经成功开发了几种通过铜催化实现的C-H键羟基化反应，但这些反应大多局限于非对映选择性，难以在高效催化的同时实现对映选择性（即控制生成物的立体构型）。为了解决这一难题，研究者提出了“剪切与羟基化（clip-and-cleave）”的反应概念。（图2）该概念利用铜胺配体的二核结构，通过羟基化中间体实现对底物的氧化反应。尽管该方法已成功应用于若干非对映选择性反应，但对映选择性变体的开发仍是亟待解决的挑战。
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本研究在现有的“剪切与羟基化”概念基础上，进一步开发了对映选择性C-H键羟基化反应。（图2）研究团队选取了几种含手性双胺的配体，通过这些配体对底物进行定向导向，从而实现对C-H键的选择性羟基化。本研究使用了环己酮和1-乙酰金刚烷为主要底物，重点考察了不同铜氧化态及氧化剂（如氧气、过氧化氢）对反应选择性的影响。在实验中，研究团队首先利用铜一价离子与氧气反应，测试了羟基化反应在不同溶剂条件下的效果。接着，采用了过氧化氢作为氧化剂，进一步优化了反应条件，以提高羟基化反应的产率和对映选择性。通过低温停止流紫外-可见光谱和密度泛函理论计算（DFT）分析，研究人员对反应中间体及其反应路径进行了深入探讨，发现反应中主要涉及双（μ-氧化）二铜中间体。
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本研究首次成功实现了对映选择性“剪切与羟基化”反应，并为1,2-双功能化金刚烷类化合物的合成提供了新的途径。金刚烷衍生物在医药化学中具有重要的应用前景，尤其是在抗病毒和抗肿瘤药物的开发中。通过该方法制得的1-乙酰-2-羟基金刚烷的对映选择性高达99:1，不仅为制备手性药物中间体提供了高效、绿色的方法，也为后续的药物筛选和性能测试奠定了基础。此外，本研究的理论计算和实验验证相结合，揭示了铜催化C-H键羟基化反应的详细机制，为进一步开发高选择性、高产率的C-H键功能化反应提供了重要的理论支持。未来，该研究成果有望应用于更广泛的有机合成领域，推动绿色化学的发展。
标题：Expanding the Clip-and-Cleave Concept: Approaching Enantioselective C–H Hydroxylations by Copper Imine Complexes Using O2 and H2O2 as Oxidants
作者：Alexander Petrillo, Kevin F. Kirchgeßner-Prado, David Hiller, Kim A. Eisenlohr, Giacomo Rubin, Christian Würtele, Remy Goldberg, Dominic Schatz, Max C. Holthausen,* Isaac Garcia-Bosch,* and Siegfried Schindler*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c07777
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