尽管自组装已经成为制造生物材料的一种有效工具，但实现对其形态和功能的精确控制仍然是一个持续的挑战。金属离子在自然界中无处不在，并广泛参与生物大分子的组装及功能动态调控。对金属离子细胞内机制的研究显示，金属离子还可以诱导独特细胞死亡方式，为肿瘤治疗提供新颖策略。因此，如何学习自然界中金属离子调控生物大分子组装的经验，并将其用于调控多肽前体的超分子自组装，使组装体具有结构和功能上的双重多样性，是一个重要的科学问题。

近日，受人血浆中天然存在的铜肽金属复合物启发，南开大学药物化学生物学全国重点实验室高洁课题组与南开大学药学院王玲课题组合作，设计了一类可受铜离子动态调控的自组装多肽FcGH。研究人员在自组装单元Gly-Phe-Phe-Tyr上引入非平面的二茂铁作为疏水封端，同时引入His-Gly基序到赖氨酸侧链上。His的咪唑N与Gly的游离末端NH₂为铜离子提供鳌合锚点，并赋予其双重途径调控下的自组装能力：自发组装和铜离子诱导组装（如下图所示）。

自组装途径同时影响FcGH的组装形貌与细胞上的生物效应。在不含铜离子的条件下，其可自发组装形成蠕虫状纤维FcGH₀；而在含有1当量Cu²⁺的条件下，可形成规整的纳米颗粒FcGH_Cu。FcGH的结构使得铜离子与多肽按照摩尔比1:1精确配位，避免了过量铜离子的使用和繁琐的制备过程。铜诱导形成的FcGH_Cu在产生ROS能力、细胞摄取、溶酶体逃逸等方面显著优于自发组装形成的FcGH₀。

此双重自组装途径也为构建纳米药物提供新思路。研究人员将抗癌药物10-羟基喜树碱共价偶联到FcGH分子侧链，并与上述多肽共组装形成两类纳米药物。其中，铜诱导形成的纳米药物FcGH_Cu-HCPT能够引起肿瘤细胞的多重细胞死亡方式（铁死亡，铜死亡，凋亡），提高药物对肿瘤的抑制率，并显著提高抗癌药物的免疫原性。

该工作强调了生物启发的自组装方式在构建人工组装体中具有重要意义。工作受到南开大学杨志谋教授的大力支持。