在现代药物化学中，氟原子的引入是一种常见的策略，通过替代化合物中的氢原子，可以显著提高药物的生物活性、代谢稳定性和膜透过性等性质。特别是对于含氮杂环胺类化合物，将氟原子引入到β-位上，可以有效限制分子的构象并调节碱性基团的pKa，（图1A）从而优化药物的药理特性。然而，尽管氟原子在药物设计中的重要性，现有的氟化方法大多复杂、适用范围有限，尤其是在复杂分子背景下实现选择性的β-C(sp3)-H氟化更是难上加难。这使得药物研发过程中，往往需要耗费大量时间进行新合成路线的开发，成为了药物发现的主要瓶颈之一。
图片来源：JACS
研究人员在过去的研究中发现，将氟原子引入到药物分子的β-位能够显著提高药物的活性。例如，太正制药在研究二肽基肽酶IV抑制剂时，发现通过在吡咯烷环的β-位引入氟原子可以提高三倍的抑制活性；阿斯利康则通过在吡啶环上引入氟原子，减少了对心脏hERG通道的不良抑制作用，提高了对结核分枝杆菌DNA旋转酶的选择性；而在Genentech的研究中，通过在前列腺素受体拮抗剂中引入β-位氟原子，大幅度提高了药物的代谢稳定性。这些成功的例子表明，β-位氟化对于优化药物的药理性质具有极大的潜力。鉴于上述背景，本研究旨在开发一种适用于复杂分子的通用且操作简便的β-C(sp3)-H氟化策略，以加速药物研发进程。研究团队基于电化学Shono氧化的改进方法，通过实现N-取代胺类化合物的α,β-脱氢来设定功能化位点，进而通过氟源的电化学氧化和β-消除反应实现氨基衍生物的β-氟化。（图1C）该方法具有广泛的基团兼容性，适用于包括氮杂芳烃在内的多种复杂分子体系。研究首先优化了电化学氧化条件，通过改变电解液类型和电流强度，探索了不同保护基团的胺类化合物在该方法中的适用性。在优化后的条件下，研究团队成功实现了对多种复杂胺类化合物的选择性氧化和脱氢，并进一步发展了一系列新的转化反应，使得能够高效地合成β-氟化-α-官能化结构，从而为药物分子的多样化提供了强有力的工具。
图片来源：JACS
该研究的意义在于，它为复杂分子的后期功能化（Late-Stage Functionalization，LSF）提供了一种高效的策略，这对于药物研发中快速获得具有潜力的药物分子具有重要意义。传统的药物开发往往需要从头合成新的氟化衍生物，而本研究开发的电化学氟化方法通过简单的操作步骤即可实现对复杂分子的选择性氟化，大大减少了合成路线的复杂性和时间成本。此外，该方法在基团兼容性和选择性上的优越表现，使其适用于广泛的药物化学背景，特别是在需要对多个C(sp3)-H键进行选择性氟化时，显示出了极大的应用潜力。这不仅可以加快新药的开发进程，还为现有药物的结构优化提供了新的手段，有助于提升药物的活性、选择性和稳定性。
标题：α,β-Desaturation and Formal β-C(sp3)–H Fluorination of N-Substituted Amines: A Late-Stage Functionalization Strategy Enabled by Electrochemistry
作者：Luiz F. T. Novaes, Justin S. K. Ho, Kaining Mao, Elisia Villemure, Jack A. Terrett*, and Song Lin*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c02548
目前评论：0