含氮杂环不仅在天然产物中随处可见，同时也是药物分子最为常见的结构之一。其中，噻唑啉结构被发现是一类天然铁载体的核心骨架，某些病原菌可以通过分泌这类铁载体来从宿主细胞中摄取铁元素从而产生毒力。受此启发，噻唑啉化合物被广泛应用于输血性铁过载疾病的药物研发，同时该类化合物还被发现具有抗肿瘤、抑制脂肪酸酰胺水解酶等生物活性。此外，噻唑啉化合物在食品工业、农药和材料化学等领域也有广泛的应用。然而，传统的噻唑啉化学合成方法通常需要高温回流的剧烈条件，或者使用价格昂贵的金属催化剂，合成效率低且具有很大的底物局限性。

酶催化由于其催化效率高、反应选择性好、条件温和、环境友好等优势，在有机合成的研究领域越来越受到重视。微生物来源的香草醇氧化酶（Vanillyl Alcohol Oxidases, VAOs）具有化学特异性的苄位氧化能力，在自然界中能够将香草醇氧化为香草醛。基于VAOs的催化特性,北京大学化学与分子工程学院雷晓光团队在Angew. Chem Int. Ed.杂志上报道了首例噻唑啉的化学酶法合成方法。在该方法中，4-羟基苯甲醛和2-氨基硫醇在水溶液首先中通过缩合反应产生微量的噻唑烷中间体，随后VAOs选择性地氧化该中间体从而生成最终的噻唑啉产物。该方法不仅首次实现了直接从醛出发的噻唑啉一锅法合成，同时拓展了VAOs“新于自然”（new to nature）的催化活性。该化学酶法合成策略具有条件温和，环境友好等优势，可以被应用于含氮杂环药物分子的工业化合成。

通过前期的酶活筛选和条件优化，作者发现，来源于产黑色素短梗霉（Aureobasidium melanogenum）的香草醇氧化酶（AmVAO）具有最好的催化活性，并且能够很好地识别各种不同的4-羟基苯甲醛底物。然而，野生型AmVAO对于2-氨基硫醇底物则有较大的限制，半胱氨酸及其衍生物均不能有效地参与反应。为了突破VAOs对于半胱氨酸类底物的限制，作者利用半理性设计的策略开展了对于AmVAO的蛋白质工程改造，获得了最佳突变体AmVAO-Y213G-T481G，结合进一步条件优化，作者成功使得VAOs对于半胱氨酸类底物也能较好兼容。最后，作者对酶反应产物中苯环的酚羟基和噻唑啉环的羧酸甲酯基团进行了化学修饰衍生，成功实现了结构多样的2-芳基噻唑啉的高效合成。

北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心雷晓光教授和团队中高磊特聘副研究员为论文的共同通讯作者。雷晓光课题组的博士研究生张浩文为第一作者。西交利物浦大学的本科生谢舒涵，雷晓光课题组的博士研究生杨军，瑞士诺华制药公司的叶宁博士,高峰博士和Fabrice Gallou博士也对该工作做出了贡献。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、新基石基金会等项目和单位的资助。雷晓光团队所开展的生物催化与化学酶法合成研究工作得到了瑞士诺华制药公司的长期资助，并且在药物分子的工业化绿色合成中得到了广泛应用。