烯烃是有机化学中最基础的原料之一，因其能与多种试剂发生加成反应，成为生成高附加值化合物的重要前体。在烯烃的基本合成转化中，亲电加成反应被认为是一种强大的合成方法，（图1A）能够在C-C双键上同时引入两个官能团，从而生成有价值的化合物。在过去的几十年里，通过发展新型催化体系，不对称亲电加成反应取得了显著进展。（图1B、C）然而，针对非活化烯烃的对映选择性氮亲电加成反应，依然是一项艰巨的挑战。这类反应一旦实现，将为合成含氮化合物提供一种变革性的方法。在此背景下，二烷基偶氮二羧酸酯作为重要的化学试剂，广泛应用于各种反应中。它们不仅可以作为N-亲电试剂与亲核试剂进行不对称1,2-加成反应，还能与富电子的1,3-二烯体在Diels-Alder反应中充当双烯体，从而生成合成上重要的肼类衍生物。受到这些先例的启发，作者考虑了利用二烷基偶氮二羧酸酯作为优选亲电试剂，实现与非活化烯烃的催化不对称氮亲电加成的可能性。尽管这一构想在概念上是合理的，但由于缺乏高效的催化体系，之前未能实现该转化的对映选择性版本。值得注意的是，在该文撰写过程中，Zhao等人报道了Cu(II)催化的苯乙烯与二异丙基偶氮二羧酸酯（DIAD）之间的形式[3 + 2]环加成反应。（图1D）这一催化系统也可用于亲核烯烃，以实现分子内肼基环化，并具有良好的对映选择性。不过，在这些反应中只使用了 1,2-二取代和 1,1,2-三取代底物，而 1,1-二取代苯乙烯并不兼容。
图片来源：JACS
本文开发了一种前所未有的Au(I)/NHC催化的非活化1,1-二取代苯乙烯的不对称氮亲电加成反应。（图1E）作者利用现成的二烷基偶氮二羧酸酯作为亲电氮源，进行了包括[2 + 2]环加成、分子间1,2-氧氨化以及几种类型的分子内肼化诱导环化在内的一系列转化。这些反应提供了一种前所未有的平台，用于多样化合成肼类衍生物，这些衍生物还可以转化为其他含氮的手性合成子。通过使用Au(I)催化剂和手性N-杂环卡宾（NHC）配体，实现了[2 + 2]环加成和1,1-二取代苯乙烯与二烷基偶氮二羧酸酯在无或有亲核性醇存在下的分子间1,2-氧氨化，产生了一系列1,2-二氮杂环丁烷和烷氧基肼衍生物，具有优异的产率和对映选择性。此外，这一方法也被证明适用于催化不对称肼化诱导的烯烃环化，形成五、六、七元杂环体系，具备优良的手性控制。
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本研究提出了一种创新的策略来利用二烷基偶氮二羧酸酯作为氮源，进行非活化烯烃的不对称氮亲电加成。通过Au(I)/NHC催化剂，成功实现了1,1-二取代苯乙烯的[2 + 2]环加成和分子间1,2-氧氨化反应，制备出具有高度对映选择性的1,2-二氮杂环丁烷及其衍生物。这不仅扩展了氮亲电加成反应的适用范围，还为含氮手性化合物的合成提供了新的思路。此外，实验和计算研究表明，反应过程中涉及碳正离子中间体，这为未来的催化体系开发和反应模式扩展提供了宝贵的见解。总之，该研究不仅为有机合成提供了新的工具和方法，也为实现复杂天然产物及药物分子的合成铺平了道路，具有重要的理论和实际意义。
标题：Catalytic Asymmetric Aza-Electrophilic Additions of 1,1-Disubstituted Styrenes
作者：Qi-Tao Lu, Yuan-Bo Du, Meng-Meng XuPei-Pei Xie, Quan Cai*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c04852
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