在有机合成领域，特别是药物合成中，通过基本化学原料构建分子多样性一直是核心追求之一。在各种化学结构中，1,2-芳基杂芳基乙烷结构由于其在药物开发中的潜力而备受关注。这类化合物已记录超过49,000种，其中约31%显示出各种生物活性。（图1a）举例来说，从Galipea officinalis中提取的天然产物Cusparine展示了良好的抗结核特性，而SGC-CBP30则是一种有效的CBP/p300溴结构域抑制剂。此外，化疗药物培美曲塞因其在治疗胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌中的功效而闻名。传统上，1,2-芳基杂芳基乙烷的合成依赖于芳基炔/烯和杂芳基卤化物之间的交叉偶联反应，随后进行氢化。（图 1b）其他方法包括使用杂芳基卤化物或杂芳烃作为杂芳基来源，通过过渡金属催化的苯乙烯氢杂芳基化反应。然而，这些方法存在诸如需要预功能化合成子、合成步骤繁多、底物范围受限及反应条件苛刻等局限性，特别是在处理复杂结构时。因此，直接利用易得的原料化学品合成多样化的1,2-芳基杂芳基乙烷的方法将极大地促进有机合成的模块化发展。
图片来源：Nature Chemistry
为了解决传统方法的局限性，作者团队提出了一种基于基本原料化学品的直接合成1,2-芳基杂芳基乙烷的模块化方法，包括乙烯、芳烃和杂芳烃。（图1f）该研究揭示了一种通过光三重态能量转移启动的自由基级联过程，利用芳基磺鎓盐中的C–S键均裂作为关键步骤，来获得具有优秀区域选择性的芳基自由基。此方法允许生物活性分子的快速结构多样化，展示了优良的官能团耐受性，并简化了生物活性化合物及其衍生物的合成。此外，该方法还可扩展至丙烯、非气态末端烯烃及其他各种亲电自由基前体，包括杂芳基自由基、羟基自由基、三氟甲基自由基和α-羰基烷基自由基。在具体实验中，作者选择了芳基磺鎓盐作为关键中间体，通过光诱导的三重态能量转移催化生成芳基自由基，随后与乙烯发生极性匹配的自由基加成反应，生成高度反应的初级烷基自由基。这个烷基自由基进一步与电子缺乏的杂芳烃发生自由基加成，最终通过单电子氧化和去质子化步骤完成三组分偶联，生成目标产物。
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该研究的重要性在于它为1,2-芳基杂芳基乙烷的合成提供了一种高效、模块化的方法。这种方法不仅具有广泛的官能团耐受性，可以在药物和农药的后期多样化中发挥作用，还展示了良好的反应规模化潜力。通过自制的循环流反应系统，作者成功实现了从克级到50毫摩尔级别的反应放大，证明了该方法在实际应用中的可操作性和经济性。此外，该策略的适用范围超越了1,2-芳基杂芳基乙烷的合成，还包括1,2-羟基杂芳基化、1,2-三氟甲基杂芳基化和1,2-烷基杂芳基化，以及丙烯和非气态单取代烯烃的1,2-芳基杂芳基化。这项工作不仅推进了乙烯的二功能化和多组分偶联反应领域，还为药物发现和石化工业提供了一种模块化和可持续的分子骨架构建方法。
标题：Modular assembly of arenes, ethylene and heteroarenes for the synthesis of 1,2-arylheteroaryl ethanes
作者：Tao Liu , Talin Li , Zhi Yuan Tea , Chu Wang , Tianruo Shen , Zhexuan Lei , Xuebo Chen , Weigang Zhang *& Jie Wu *
链接：https://doi.org/10.1038/s41557-024-01560-7
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