推荐一篇发表在Science上的论文,题目为“Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity”,通讯作者是来自马萨诸塞州总医院克兰茨癌症研究中心的Robert T. Manguso教授和Nabeel Bardeesy教授。Robert T. Manguso教授团队主要关注于癌症免疫治疗;Nabeel Bardeesy教授主要致力于胰腺癌和胆管癌的发病机制研究。这篇论文主要阐述了mIDH1抑制剂可以激活肿瘤免疫的机制。
异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)的突变广泛存在于多种恶性肿瘤中,突变的IDH酶具有新型酶活性,会大量生成致癌代谢产物(R)-2-羟基戊二酸(R-2HG),这种代谢物不参与任何主要的代谢途径,而是在细胞内积累到高水平,从而破坏许多酶的功能,目前的研究表明mIDH1肿瘤的显著特征主要包括表观遗传的改变和免疫逃逸。因此,抑制mIDH1的酶活,可以诱导抗肿瘤免疫。R-2HG如何影响免疫功能对于改进mIDH1靶向治疗提供了广泛的见解。2022年,Marcia C. Haigis教授课题组主要从R-2HG影响T细胞代谢的角度剖析了抑制免疫反应的机制。(Notarangelo G, et al. Science 2022. https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abj5104),本文作者从其他角度也对该机制进行了探索。首先,作者发现mIDH1抑制剂(AG120)可以增加CD8+ T细胞在肿瘤组织的浸润,同时影响了肿瘤的增殖能力。为了探索机制,作者进行了RNA-seq分析,发现AG120显著上调了干扰素IFN通路以及抗病毒过程相关的基因。然后作者开始探讨在AG120治疗如何去激活干扰素IFN通路以及病毒应答相关的基因。首先,作者通过RNA-seq分析发现AG120处理后,mIDH1细胞中ERV(内源性逆转录病毒)的表达显著改变,由于组蛋白和DNA甲基化对正常细胞中ERV的沉默至关重要。因此作者进行了甲基化的分析,发现AG120显著降低了全局DNA甲基化水平,尤其是转座子元件(TEs)区域。所以,AG120治疗后,2-HG降低,导致DNA低甲基化状态,从而影响上调ERV基因表达,来进一步激活干扰素信号通路。接下来,作者开始研究AG120治疗上调ERV表达后,是如何激活干扰素信号通路。首先ERV可以在细胞质中产生双链RNA(dsRNA)或双链DNA(dsDNA),并触发细胞质核酸感知器。作者对两种刺激干扰素信号通路的关键基因进行敲除,发现只有cGAS敲除肿瘤完全对AG120治疗表现出抵抗力,而MAVS敲除对治疗效果没有影响。这进一步揭示了mIDH1抑制剂通过上调ERV基因表达,从而产生dsDNA并通过cGAS感知器来激活干扰素信号通路从而诱导免疫反应。另外,作者还探究了mIDH1肿瘤是否天生存在免疫信号传导的缺陷,因此比较了小鼠模型,发现mIDH1模型中cGAS水平明显低于IDH1 WT模型,AG120单独或与IFNγ联合治疗重新激活了cGAS表达,并诱导下游cGAS-STING相关信号通路的激活。究其原因,作者通过全基因组测序分析发现mIDH1细胞中cGAS启动子的高甲基化状态影响基因的表达。AG120处理后可以恢复到正常肝组织中低甲基化状态。总之,本文通过转录组学分析和DNA甲基化分析工具发现了mIDH1抑制剂可以激活肿瘤免疫的机制,通过降低DNA甲基化增强病毒应答相关基因,然后通过产生双链DNA,激活cGAS感知器诱导干扰素介导的免疫反应。原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl6173DOI: https://doi.org/10.1126/science.adl6173
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