多卤化合物由于其在天然产物中的高生物活性和药物、农用化学品中的潜力，一直受到广泛关注。特别是含有Csp3–X（X = Cl和Br）键的多卤化合物，因其在海洋植物次级代谢产物中的丰富存在而备受重视。这些卤素原子能够显著改变分子的极性、电子性质和体积，从而影响其生物活性和药代动力学。因此，多卤化合物不仅是药物和农用化学品的重要种子分子，也是合成基块。然而，天然存在的有机氟化合物非常稀少，因此，合成含氟基团的新方法和途径在有机氟化学研究中尤为重要。引入氟烷基基团能够显著提高分子的脂溶性、膜渗透性和代谢稳定性，这使得含氟化合物在新药和农用化学品开发中具有重要地位。烯烃和炔烃的卤氟烷基化反应是引入氟烷基和卤素基团的重要手段，然而，目前的研究大多依赖于具有氟烷基和卤素基团的双功能试剂的经典原子转移自由基加成（ATRA）类型的链反应。（图1a）产品种类有限，且氟二氯甲基化和氟二溴甲基化的实例稀少。为了解决这些问题，本研究提出了一种新的三组分卤-卤二氟甲基化反应，通过使用氟化羧酸酐和碱金属卤化物，提供了更为多样化的产品选择。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
本研究旨在开发一种通用的铜催化三组分卤-卤二氟甲基化反应，使用氟化羧酸酐和碱金属卤化物，以合成含有CF2X（X = Cl和Br）和另一卤素原子（X’ = Cl和Br）的多卤化有机氟化合物。（图1b）首先，作者通过实验筛选合适的双吡啶基配体和铜催化剂组合，以提高产物的选择性。接着，通过调节反应温度、催化剂和配体用量等参数，优化反应条件。在最佳条件下，成功实现了高选择性的氯-溴二氟甲基化反应，产率达到84%。然后，作者研究了不同类型的烯烃和炔烃底物，发现多种底物在该反应条件下均能顺利进行卤-卤二氟甲基化反应，产率较高。进一步扩展了反应范围，包括氯-氯二氟甲基化和溴-溴二氟甲基化等。为了验证多卤化有机氟化合物作为合成基块的实用性，通过利用C–X键的不同反应性，进行了选择性衍生化反应。最后，通过实验和理论计算，研究了反应机理和配体效应，以提供进一步开发催化反应的重要见解。本研究开发了一种通用的铜催化三组分卤-卤二氟甲基化反应，显著提高了多卤化有机氟化合物的合成效率。这些化合物作为新型合成基块，具有独特的结构和多样的功能化潜力，对药物和农业化学品的开发具有重要意义。通过优化催化剂和反应条件，实现了高选择性和高产率，适用于多种底物。该方法不仅拓展了有机氟化学的研究领域，还为未来高效催化反应的开发提供了理论指导。总之，本研究为多卤化有机氟化合物的合成提供了一种高效、通用的新途径，具有广泛的应用前景。
标题：Ligand-Controlled Copper-Catalyzed Halo- Halodifluoromethylation of Alkenes and Alkynes Using Fluorinated Carboxylic Anhydrides
作者：Subrata Mukherjee, Yuma Aoki, Shintaro Kawamura *, and Mikiko Sodeoka
链接：https://doi.org/10.1002/anie.202407150
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