分享一篇发表在Nature上的文章“NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance”，通讯作者是来自中山大学附属第七医院的何裕隆、张常华教授，中山大学孙逸仙纪念医院的尹东教授，以及来自英国癌症研究院的Axel Behrens教授。研究方向包括肿瘤治疗、肿瘤干细胞及恶性肿瘤表观遗传学阿调控。
代谢改变和基因组不稳定性是癌细胞的两个重要标志。在此前的研究中，2-羟基戊二酸、富马酸等代谢物的积累已经被证明具有抑制DNA修复的作用，而对促进DNA修复的代谢物仍然知之甚少。因此，探究代谢驱动的DNA修复机制对于研究肿瘤的耐药及存活的机制具有重要临床意义。在本文中，作者发现癌细胞中积累的乳酸会促进NBS1蛋白的K388乳酰化修饰，从而对DNA损伤修复以及肿瘤的化疗耐药起到重要作用。首先，为研究DNA损伤修复的代谢特征，作者选择了9例对顺铂治疗敏感和15例耐药的胃癌患者的样本进行了蛋白组学和非靶向代谢组学的分析。他们发现乳酸脱氢酶LDHA是耐药肿瘤中上调最高的蛋白质之一，而乳酸也是耐药组中最丰富的的代谢物之一。同时作者也证明了那些顺铂耐药的细胞系中有相似的情况。接下来，作者使用顺铂及乳酸处理MGC803细胞系，发现在乳酸加入的情况下会显著地降低顺铂的治疗效果。此外，作者也发现乳酸的加入会促进基于同源重组（HR）DNA损伤修复效率。接下来，为探究乳酸促进DNA损伤的是否是由蛋白乳酰化修饰所介导的，作者使用乳酰化抗体在分别鉴定了顺铂敏感及耐药（AGS-P/R）细胞系中的乳酰化修饰位点，他们发现543个蛋白中909个位点的修饰水平发生了上调，在与DNA损伤修复相关的蛋白中他们关注到了NBS1蛋白，并证明了K388的乳酰化修饰水平在耐药细胞中会发生明显的上调。随后为研究此蛋白对应的酰基转移酶，作者进行了Co-IP实验，并发现乙酰转移酶TIP60是新型的NBS1互作蛋白。随后他们也通过分子对接模拟发现乳腺CoA确实能够很好的适应结合口袋，他们也通过敲除及过表达实验证明了TIP60能够直接乳酰化NBS1。随后作者也证明了去乙酰化酶家族的HDAC3是NBS1的去乙酰化酶。随后，作者也进一步证明了NBS1乳酰化能够促进与MRE11 和 RAD50 形成MRN 复合物促进DNA损伤修饰。最终，作者发现NBS1 K388乳酰化和LDHA水平更高患者的总生存率会低于该水平低的患者，表明LDHA表达和NBS1 K388乳酸化与化疗的临床耐药性相关总的来说，在本文中作者发现NBS1蛋白的K388乳酰化修饰能够促进DNA损伤修复和肿瘤耐药，并认为乳酸干预将会是改善化疗耐药性的有效策略。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07620-9
DOI：10.1038/s41586-024-07620-9
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