膦酸天然产物由于其对代谢过程的有效抑制，在许多行业都有商业成功的历史。在过去的十年里，基因组挖掘方法成功地发现了许多具有生物活性的膦酸类天然产物。然而，持续的成功取决于对其代谢过程的更深入了解，这将使生物合成基因簇的优先顺序和预测能够用于靶向分离。

有鉴于此，The Ohio State University的Kou-San Ju课题组报道了Phosphonoalamides E和Phosphonoalamides F的完整生物合成途径，这是一种具有保守的C-末端L-膦酰基丙氨酸（PnAla）残基的抗微生物膦酰基肽。这些肽由芽孢杆菌产生，是PnAla生物合成和两种ATP抓取连接酶串联连接的直接结果。

图片来源：ACS Chem. Biol.

该途径的一个关键步骤是通过特异性转氨酶将磷酸丙酮酸可逆地转氨基为PnAla，优先于正向反应。二肽连接酶PnfA将丙氨酸与PnAla连接以产生Phosphonoalamides E，随后通过PnfB将其与丙氨酸连接以形成Phosphonoalamides F。研究结果显示，两种连接酶均具有高度特异性，尽管PnfA对非经典底物的有限接受允许体外形成结合替代药效团的产物。这项研究进一步建立了膦酸天然产物代谢的跨氨基分支，揭示了ATP抓取连接的特异性，并突出了生物合成酶的生物催化潜力。

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原文标题：Biosynthesis of Bacillus Phosphonoalamides Reveals Highly Specific Amino Acid Ligation

原文作者：Jerry Cui and Kou-San Ju*

https://doi.org/10.1021/acschembio.4c00190