氨基硼酸类化合物作为氨基酸的生物等效物，在药物发现和有机合成中具有重要意义。其独特的硼原子p轨道可与各种酶残基或核酸进行可逆共价结合，显著提高了临床试验的成功率。例如，首个用于治疗多发性骨髓瘤的药物硼替佐米（Bortezomib）即基于氨基硼酸的特性被开发出来。目前，化学家们已经开发了多种高效合成α-氨基硼酸的方法。然而，增加一个额外的碳原子以提高其代谢稳定性和药物潜力，使得β-氨基硼酸引起了越来越多的关注。β-氨基硼酸不仅在生物活性上独具特色，如作为ABHD3的抑制剂、氨苄青霉素的增强剂和抗结核剂等，还可以作为催化剂用于多种有机合成反应中。（图1A）

        尽管在合成β-氨基硼酸方面取得了一定进展，（图1B）但合成具有烷基侧链的手性β-氨基硼酸仍然是一个挑战。现有方法多限于合成具有狭窄侧链取代基的手性β-氨基硼酸，且往往需要多个步骤，涉及复杂且潜在危险的操作或需要预功能化的底物。因此，开发一种模块化且简便的方法来高效合成具有灵活烷基侧链的手性β-氨基硼酸，不仅对于药物发现具有重要意义，而且对有机合成也将带来显著益处。

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        本研究旨在通过镍催化的不对称硼烷烷基化反应，开发一种高效合成具有灵活烷基侧链的手性β-氨基硼酸的新方法。（图1C）作者采用简单的手性二胺配体，利用现成的B₂pin₂和烷基卤化物作为偶联伙伴，首次实现了这一目标。实验中，作者团队选用N-乙烯基乙酰胺 (1a)、双(频哪醇)二硼 (B₂pin₂, 2) 和 (3-溴丙基)苯 (3a) 作为模型底物，通过精心筛选手性氮基配体，采用NiCl₂·DME作为催化剂，LiOMe作为硼试剂活化剂，n-Bu₄NBr作为添加剂，并以N,N-二甲基乙酰胺（DMA）为溶剂，优化了反应条件。通过多次实验，最终确定了最佳配体和反应条件，使目标产物4a的产率达到了92%，对映选择性达到了98%。

        本研究通过镍催化的不对称硼烷烷基化反应，成功开发出一种高效合成具有灵活烷基侧链的手性β-氨基硼酸的新平台。该方法不仅在药物发现领域具有重要应用前景，还可以用于有机合成中的多种转化反应中。例如，通过简便的两步氧化反应，可高效合成腺苷脱氨酶抑制剂EHNA的关键中间体，以及具有抗结核活性和多巴胺D3受体激动剂GPI 562的结构单元。此外，该方法还可用于快速构建具有抗结核活性的β-氨基硼酸酯及其相关化合物的骨架。

        总而言之，本研究不仅在β-氨基硼酸的合成方法上取得了重要突破，为药物发现和有机合成提供了新的工具和思路，同时也展示了该方法在合成复杂手性功能分子方面的巨大潜力。我们期待这一研究成果能在未来的药物研发和有机合成中发挥重要作用。

标题：Enantioselective Synthesis of β-Aminoboronic Acids via Borylalkylation of Enamides

作者：Liguo Lu, Shuhan Chen, Weiyu Kong, Ben Gao, Yangyang Li*, Lei Zhu*, and Guoyin Yin*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c03700