Angew. Chem. :电促光延反应

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光延反应有机合成中最基本、有效转化之一。该方法可以让醇羟基于多种碳、氧、氮、硫等亲核试剂反应,得到高度立体专一的够型反转的产物。该方法在药物分子的制备和天然产物全合成中都有着非常广泛的运用。然而该反应需要使用化学计量的活化试剂,同时产生当量的副产物。这使得反应的跟踪监测和后处理非常困难,同时原子经济性很差,不符合绿色化学的要求。这些不足极大地限制了该反应在工业上的应用。因此发展仅使用催化量,甚至不使用活化试剂的光延类型反应是一个重要的学术和工业问题。近年来,该方向虽然有着一系列的重要进展,但新的催化反应条件往往底物普适性有限,尤其无法有效地兼容在药物化学中非常重要的杂环化合物



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近日,西湖大学胡鹏飞教授团队在德国应用化学期刊上报道了一例电促光延反应。该反应无需使用偶氮试剂,仅用廉价易得且空气稳定的富电子三芳基膦作为活化试剂,在电氧化的作用下,能够将多种不同的亲核试剂与手性的二级醇反应,以较高的产率和对映选择性得到够型翻转的产物。该反应不仅能兼容吡啶酮、吡唑、咪唑、吡咯、三氮唑、四氮唑等常见的杂环化合物,还能有效地转化嘌呤、嘧啶等有生物活性的亲核试剂。多种不同取代基的开链和环状手性醇也能很好的参与反应。该方法能实现抗炎药物塞莱昔布、抗高血压药物缬沙坦、性激素雌酚酮等复杂分子的烷基化,为生物活性分子修饰提供了一种有效的策略。值得一提的是,该反应条件温和,使用廉价易得的商用电极、能在非隔膜电解槽中进行,反应无需严格除水除氧,副产物除可回收的三芳基氧膦外,只有氢气产生。


该反应的机理可以概括为三芳基膦与醇在阳极经过两次氧化形成离去性较好的氧膦阳离子中间体,随后与亲核试剂发生SN2取代反应得到产物。该过程可以通过循环伏安法实验得以验证。此反应的实用性可以通过克级制备,和具有抗癌活性的药物分子VPS34抑制剂的合成得以体现。

文信息

Electrochemical Azo-free Mitsunobu-type Reaction.

Quanping Guo, Yangye Jiang, Rongjin Zhu, Wenhui Yang, Pengfei Hu*


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202402878




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