一价铜催化的酮与2 -氮杂-1,4-二烯的不对称烯丙基化

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期刊名：Angew. Chem Int. Ed.

DOI：10.1002/anie.202315293

在天然产物和药物活性分子合成中，羰基化合物的不对称烯丙基化扮演了重要的角色。在过去的几十年里，该反应已经从依赖化学计量的手性助剂或手性试剂的经典方法发展到不对称催化。在基于过渡金属催化的不对称烯丙基化反应中，由于良好的性能，铜催化的不对称烯丙基反应受到了广泛地关注。过去几十年中，多种铜催化二烯烃与含羰基化合物的烯丙基化反应得到了发展。利用铷催化也可使二烯发生烯丙基化反应。这些具有100%原子经济性的烯丙化反应代表了催化不对称烯丙化领域的最新进展。

根据上海有机所殷亮研究员课题组之前对铜(I)催化1，4-二烯的不对称烯丙基化的研究，作者设想在质子转移条件下，2-氮杂-1，4-二烯可以作为催化酮的不对称烯丙基化(γ-碳加成)的合适底物。作者认为，在手性铜(I)催化剂和碱的存在下，N-烯丙基-1，1-二苯基甲基亚胺的脱质子反应将顺利发生，生成手性α-N-(二苯基亚甲基)烯丙基铜(I)。考虑到烯丙基铜(I)的高亲核性，α-N-(二苯基亚甲基)烯丙基铜(I)与酮的不对称加成是可行的。N-烯丙基-1，1-二苯基甲亚胺作为丙醛的合成等价物，它们与酮的加成使丙醛与酮的催化不对称β-加成成为可能。事实上，饱和羰基化合物，特别是醛类化合物对羰基化合物催化不对称β-加成的例子非常有限。

首先，作者使用N-烯丙基-1，1-二苯基甲基亚胺（1a）和苯乙酮（2a）作为底物来进行最适条件的筛选。作者对一系列手性配体进行了筛选，最终确定(R)-SEGPHOS为最适的配体。考虑到溶剂效应，作者对溶剂进行了筛选，确定1，4-二氧六环为最适溶剂。这些实验均未观察到支链产物，表明区域选择性较好，有利于末端加成。

作者接着进行了底物范围的筛选。一系列苯基甲基酮进行了筛选，苯基上是存在吸电子基、给电子基以及中性基团时，都可以得到较好的产率、E/Z比和ee值。当杂环存在时，也可以得到较好的实验结果。当芳环变为脂肪链时，产率会略有下降。

N-烯丙基-1,1-二苯基甲基亚胺(1a)成功转化为N-(2-甲基烯丙基)-1,1-二苯基甲基亚胺(1b)和N-(2-乙基烯丙基)-1,1-二苯基甲基亚胺(1c)。在目前的反应条件下，末端烯烃部分有取代基的底物是完全惰性的，可能是由于生成的烯丙基铜(I)的体积大。此外，在烯丙基碳上有一个苯基的底物不发生反应，可能是由于较高的pK_a。

作者接着进行了机理探究。KIE实验表明去质子化过程是反应的决速步。Cu(CH₃CN)₄PF₆ (1. 0 equiv), (R)-SEGPHOS (1.0 equiv)和 1 a (1. 0 equiv) 的¹H NMR实验表明1 a 与[Cu-(R)-SEGPHOS]⁺发生了配位。作者也进行了1 a的分离实验。