具有季碳取代基的芳烃普遍存在于许多对生物和医药具有重要意义的化合物中，因此，高效和选择性专一的制备该类化合物是化学合成中一个迫切需要解决的问题。然而，在这些过程中，当需要立体专一的季碳中心时，区域控制仍然是一个特别有问题的问题。针对这一点，在金属催化的烯丙基亲核试剂与季碳的交叉偶联方面取得了一些进展。特别是利用γ位置二取代的烯丙基硼酸酯与芳基卤化物进行的区域选择性铃木-宫浦交叉偶联，这种偶联具有高的区域选择性(方案1A)和对映选择性(方案1B)。还通过光诱导C-H偶联的方法合成了烯丙基芳烃季碳。例如，使用直接辐射(方案1C)和双重有机和光氧化还原催化的方案实现了偶联，但提供了作为直链和支链位置异构体的混合物的非环状环产物。与金属催化方法相比，烯丙基亲核试剂在无金属的S_NAr工艺中的商业化使用明显不足。

亲核芳香族取代(S_NAr)为在芳烃亲电体上安装烯丙基提供了有效的替代策略。烯丙基亲核试剂与芳烃的偶联是设计无金属位选择性偶联工艺时必须考虑的几个挑战：1)需要一类合适的试剂来容易地产生能够有效参与S_NAr的烯丙基碳亲核试剂。2)C-C成键步骤中的区域选择性必须导致更多空间堵塞的季碳(而不是线型)。3)需要一种合适且易于获得的芳烃亲电试剂，它也可以作为金属催化方法的补充。4)含烯丙基季碳中心的烯烃的衍生化对于进一步的化学操作应该是具有重要意义的。

最近科学家报道了一种通过Lewis碱促进烯丙基亲核试剂与烯酮的共轭加成反应来合成邻位和非对映选择性的季碳和叔碳的方法。这种控制化学和亲核中心选择性的策略的一个中心设计元素涉及使用载体硼单元：1)稳定/软化碳负离子2)引导C-C键形成到γ位3)为随后的多样化提供新方法。因此，科学家们假设类似的特征是否也适用于直接C-C偶联到芳烃。基于这一概念，近日，来自北卡罗来纳大学教堂山分校的Meek副教授课题组开始确定在Lewis碱激活剂存在下，硼稳定的烯丙基亲核试剂是否会与杂芳基腈发生作用。虽然芳烃的转化率很高，但产物的区域选择性和E/Z选择性都很低，同时还有还原偶联产物。光诱导的烯丙基硅烷偶联方法的最新进展利用了超价硅酸烯丙基亲核试剂较高的反应活性/较低的氧化电位。此外，Lewis碱促进的反应已经出现，作为过渡金属催化偶联的一种有益的替代。相关的例子包括像有机硅烷和有机硼这样的苯基亲核试剂与芳香族亲电试剂的偶联。此外，科学家们还报道了一种串联的光氧化还原/流动流形，可以有效地偶联苄基和烯丙基有机硼亲核试剂。这种有效的取代在各种杂环支架上都得到了证明；然而，烯丙基亲核试剂片段仅限于未取代的烯丙基硼酸酯。尽管有这些进展，区域选择性的Lewis碱促进取代的烯丙基亲核试剂与芳烃的C(sp2)-C(sp3)偶联仍然没有得到充分的解决。

作者首先研究了4-氰基吡啶4与3，3-二甲基烯丙基亲核试剂5的反应(表1)。对在22℃的四氢呋喃中运行的醇盐碱的初步调查显示，NaOMe是最有效的，NMR产率为57%，区域选择性(γ:α)为94：6(条目1-3)。将溶剂改为甲苯可使γ:α的选择性提高到>98：2，但显著降低了产率。相转移催化剂的应用，10 mol%[(n-Octyl)₄NBr]，导致转化率>98：2γ:α.氟化物活化剂也被发现是有效的促进剂在22℃形成6，例如，处理5与CsF (1.5当量.)。在DMF中提供了与NaOMe类似的结果，以82%的单一异构体的形式提供了6 (条目8)。试图通过增加CsF的当量来改善反应(条目9)，但没有导致产物的显著增加。最后，虽然提高温度确实导致了产率的提高(条目10)，但区域选择性受到了影响。因此，作者在推进反应范围内同时使用了NaOMe和CSF反应条件。

由5生成的硼稳定的烯丙基碳负离子被发现能有效地与多种吡啶基腈反应，得到高选择性的叔戊烯基烯丙基-芳烃偶联产物(方案2)。例如，在邻位(6a-d)和间位(6e-f)上含有卤代取代基的各种氰基芳烃进行有效的烯丙基偶联，生成具有高γ-选择性(>98：2γ:α)的季碳中心。值得注意的是，4-氰基-2-氟吡啶仅在氰基位置(例如6b)反应，没有观察到竞争性氟取代产物(>98：2CN：F选择性)。烯丙基亲核偶联方案也与氮和氧官能团兼容，如酰胺(6l-m)、咪唑(6n)以及甲基和苯醚(6o-p)，以良好的产率和γ:α选择性提供产物。在吡咯烷酮6m和咪唑6n的情况下，反应导致γ:α选择性略有降低。

接下来，作者开始了对烯丙基亲核片段的调查，以评估各种可访问的季碳中心。如方案3A所示，4与不同的γ，γ二取代烯丙基试剂反应选择性地提供了一系列含有杂芳烃的季碳化合物。例如，含有直链和支链烷基(8a-d，6)、苯基(8e)和硅基醚(8f)的烯丙基亲核试剂以良好的产率进行区域选择性偶联。作为环的一部分而包含的亲核试剂的应用允许制备环状季碳产物。

值得注意的是，通过芳基取代的烯丙基亲核试剂的反应形成二芳基取代的季碳的尝试导致了高度α-选择性的烯丙基偶联；以75%的产率形成8k是典型的。在这种情况下，增加的空间位数和形成三取代芳基烯的组合可能导致高的α-选择性。此外，该策略还允许通过单取代的烯丙基试剂来选择性地合成叔丁基碳。在这些情况下，在22°C下使用醇盐或氟化物活化剂可有效地促进C-C键的形成，提供含有正烷基团、硼酸酯和芳烃基团的产物(8l-o)，具有良好的分离产率和>98：2 γ:α位选择性。

偶联方法可以用于复杂生物活性分子中存在的芳香腈的衍生化。例如，含有2-CN吡啶的阿帕鲁酰胺10与烯丙基二硼1进行C-C偶联，以24%的产率和>98：2(γ:α)得到叔戊烯基加成产物11。为了进一步证明烯基硼杂环产物的合成用途，方案4描述了几个化学转化，包括1)钯催化的交叉偶联12; 2)氧化为醛13; 3)通过Petsis反应形成胺14; 4)硼增碳反应(15)。最后，为了确定8k的α-选择性形成中没有苄基硼酸酯是否是由于脱芳基互变异构化到18，认为这样的中间体将起到亲核剂的作用，并可能被第二个亲电泳体捕获，从而导致三组分耦合。相应地，首先进行芳烃偶联，然后加入苯甲醛(3.0当量)。以57%的分离率和1：1的dr提供19。第二个C-C键形成的有效性说明了这种策略对于进一步的1，1-双亲电偶联的潜力。

为了深入了解反应机理并辨别偶联反应是通过单电子途径还是双电子途径进行的，作者进行了几个机理实验。为了支持通过硼稳定的碳负离子进行的反应的中间体，通过用LiTMP将戊烯基硼20去质子化并用4-氰基吡啶4处理(方案5A)，独立地形成了碳负离子A。该反应以11%的核磁共振产率和>98：2γ:α的产率生成了6，证实了碳负离子可以导致偶联。接下来，我们试图通过烯丙氧基取代的芳烃21和环丙基烯丙基试剂23的反应来检测亲核和芳烃片段上的自由基中间体(方案5B)。在这两种情况下，都没有观察到自由基捕获的产物，预期的产物是在>98：2γ:α的范围内形成的。

正如Rovis所指出的，一级碳自由基的形成可能比烯丙基的能量更高，这可能解释了为什么没有观察到环丙烷开环。还发现在TEMPO (2.0当量)存在的情况下反应进行。不受影响地继续进行；例如，6的形成(方案3)进行到78%的转化率(>98：2γ:α)，没有观察到TEMPO (TEMP=2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基)加合物(见SI)。在没有自由基检测的情况下，作者假设通过已知的自由基途径进行的偶联反应是否会导致不同或相同的g：A位选择性，而不是两电子机制。在这方面，4和5/23之间的反应是在无醇和无氟光催化条件下进行的(方案5C)。在5.0mol%Ir催化剂26的存在和BID的照射下，反应分别产生6/7和24/25，NMR产率分别为32%和40%。然而，在这两种情况下，γ:α的选择性都被发现显著降低到标准条件，其中6/7在69：31γ:α中形成，24/25在50：50 γ:α中产生。这些数据与在Lewis碱条件下观察到的极好的g：A选择性相反，并支持极性S_NAr机制。然而，作者不能排除产生瞬时自由基物种路径的可能性(方案5D)。

综上所述，作者介绍了一种通过简单的烯丙基亲核试剂和杂芳腈的区域选择性偶联来合成季碳和叔碳取代芳烃的方法。在Lewis碱活化剂的推动下，反应在温和的条件下进行，生成具有高γ选择性的产品。考虑到与位点选择性的烯丙基亲核-芳烃偶联相关的挑战，本文提出的方法提供了一种实用的方法来补充钯催化的方案。

DOI:10.1002/anie.202306277