Angew. Chem. :串联动态动力学不对称还原胺化/内酰胺化实现高效制备高值手性氮杂稠环化合物

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手性氮杂稠环化合物是一类具有独特结构的分子,广泛存在于天然产物、生物活性分子和有机催化剂中。由于其骨架的复杂性以及多手性中心的存在,高效且原子经济地合成该类化合物非常具有挑战。相比传统的需要引入手性辅基的合成方法,近年来发展的各类催化方法(如不对称氢化、不对称C-H胺化和羰基化环加成反应)能够大大提高合成相关手性氮杂稠环化合物的效率,但是由于这些催化方法需要预先制备相应的含氮底物,因此底物范围受到限制。



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以氨或铵盐为胺源,氢气为还原剂的酮的不对称还原胺化反应(ARA)被认为是绿色化学研究的重点领域之一。近年来,张绪穆/白绍涛课题组围绕该方向进行了系统且深入的研究,通过对多种酮类化合物的不对称还原胺化,实现了对一系列手性伯胺化合物的合成,并利用伯胺易转化的特点,构建了更为复杂的手性砌块。在前期研究的基础上,作者从简单易得的α-或β-四氢萘酮衍生的酮酯出发,以铵盐为胺源,实现了钌催化的串联动态动力学不对称还原胺化/内酰胺化,一步合成了一系列手性稠和三环并环内酰胺,该方法为制备手性氮杂稠环化合物提供了一个原子和步骤经济的高效合成策略。

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在最优条件下,作者对反应底物的适用范围进行了考察。结果表明,以α-四氢萘酮为骨架的不同芳基取代的,和含杂原子的酮酯底物都可以很好地兼容反应体系,以良好至优异的收率和立体选择性获得[6,5,6]、[5,6,5]、[6,7,5]三环并环内酰胺。此外,更具挑战性的烷基-烷基酮——由β-四氢萘酮和环己酮衍生的酮酯也能顺利地进行反应,得到不错的结果。反应还很好地实现了对Ender课题组报道的手性氮杂卡宾关键中间体的克级规模制备。通过简单的衍生化,可以实现对卡巴拉汀类似物的关键中间体的合成。

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综上所述,作者利用钌催化剂,结合串联动态动力学拆分策略,利用简单易得的酮酯和便宜的铵盐,成功实现了酮酯类化合物的动态动力学不对称还原胺化/内酰胺反应,为高效制备手性稠和氮杂化合物提供了新的方法。

文信息

Concise Synthesis of Chiral Tricyclic Lactams by Tandem Dynamic Kinetic Asymmetric Reductive Amination/Lactamization Using Ammonium Salts

Jingxin Wang, Dr. Yongjie Shi, Dr. Fangyuan Wang, Dr. Fanping Huang, Prof. Dr. Shao-Tao Bai, Prof. Dr. Yu Zhao, Prof. Dr. Xumu Zhang

第一作者为南方科技大学与新加坡国立大学联合培养博士研究生生王婧馨,通讯作者为南方科技大学张绪穆教授,新加坡国立大学赵宇教授以及深圳职业技术学院白绍涛教授。


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202303868




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