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含有一个或多个手性中心的手性胺分子在天然产物和药物中十分常见。据报道,在2018年最畅销的200个药物分子中有35%含有手性胺片段。在一系列手性胺类化合物中,烯丙基胺作为一种重要的中间体,可以用于转化成各种手性胺衍生物。虽然目前已经报道了很多合成光学纯度的胺的方法,但是很多方法都有限制。很多反应起始原料为氮保护的活性亚胺,经过不对称诱导后得到氮保护的手性胺,反应完成之后再经过脱保护基得到NH2-手性胺,这一过程严重降低了反应的原子经济性(图1)。也有少量研究选择直接从腈出发合成相应的手性烯丙基胺,但只能得到NH2-仲胺,难以合成NH2-叔胺(图1)。为了解决这一问题,作者设计了一种非常经济的路线,以廉价的腈为原料,一锅法生成亚胺中间体,中间体不经过分离,进而铜催化不对称烯丙基化,直接得到各种非保护手性叔胺。
图1 腈到NH2-a-叔胺的不对称转化 随后,作者对底物进行了筛选。给电子取代基的底物,此方法适用性非常强,产物产率高达90%,ee值可达95%(图2)。遗憾的是,对于吸电子取代基底物,产率和ee值都有所下降,且脂肪腈底物不适用于此方法。另外,作者对可能的反应机理做了详细的研究。首先,证实了叔丁基醇的加入,有助于阻止空白反应的发生。另外,铜催化烯丙基的加成方式很有可能是形成了一个六元环中间体(11,图3),然后得到目标产物。 综上所述,云南民族大学樊保敏教授、郭亚飞博士开发的一锅法从芳香腈直接制备非保护手性胺是一种非常直接、简便、经济的方法,为复杂手性胺小分子的开发提供了更优的路线。 图2 底物筛选 图3 可能的反应机理 论文信息 Enantioselective Transformations from Nitriles to NH2-α-Tertiary Amines Qing Li, Yinrui Shi, Yina Ma, Liuyang Ding, Xiang Li, Jiuling Li, Dr. Yafei Guo, Prof. Dr. Baomin Fan Chemistry – A European Journal
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