免疫检查点阻断（ICB）是一种利用免疫系统识别和杀伤癌细胞的新疗法。细胞程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）阻断疗法在临床上表现出一定的疗效。遗憾的是，只有少数患者能够长期受益于基于PD-1/ PD-L1的ICB治疗。越来越多的数据表明，肿瘤免疫微环境在ICB的治疗中起着重要作用。免疫抑制微环境耗竭以及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润受到阻碍，导致肿瘤患者经ICB治疗后病程无明显改善。因此，迫切需要开发重塑免疫抑制肿瘤微环境的新策略。

蛋白水解-靶向嵌合体（PROTACs）是精准调控细胞蛋白质降解的一项技术，可以将E3连接酶募集到靶蛋白上，对其进行泛素标记，进而通过蛋白酶体降解。有别于抑制PD-L1/PD-1通路的抗体或小分子等药物，PROTACs技术可以有效降低靶蛋白丰度，而不是阻断PD-L1和PD-1之间的相互作用。但是，由于泛素蛋白酶体系统主要分布在细胞质中，对膜蛋白的靶向降解需要进一步提升。

针对以上问题，国家纳米科学中心王海研究员和聂广军研究员团队设计了一种基于碳点（CDs）的PROTACs（CDTACs），有效地利用泛素蛋白酶体系统降解瘤细胞的PD-L1。作者在CDs上偶联PD-L1和E3连接酶靶向探针，分别用以靶向PD-L1蛋白和招募cereblon。与小分子不同，这种纳米级CDTACs可以有效地在肿瘤部位积聚。CDTACs首先与分布在肿瘤细胞膜上的PD-L1结合，并通过内吞作用运输到溶酶体。这些PD-L1在溶酶体中降解，而CDTACs从溶酶体中释放出来。细胞质中的CDTACs识别新合成的PD-L1并诱导其泛素化。泛素化的PD-L1最终被蛋白酶体降解，而CDTACs去结合下一个PD-L1蛋白，表现出了类似催化的特性，达到持续降解PD-L1的目的。

此外，本研究结合禁食模拟饮食（FMD）疗法，不仅增强了CDTACs的细胞摄取和肿瘤富集，还提高了泛素化水平和蛋白酶体活性，从而更好的达到蛋白质降解效果。更重要的是，作者发现CDTACs可以激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，促进树突状细胞成熟，重塑免疫抑制肿瘤微环境，为增强PD-L1的的免疫治疗提供了基础。

综上所述，CDTACs在体外和体内均能有效降解CT26和B16-F10肿瘤细胞中的PD-L1，并激活免疫系统，提高肿瘤免疫治疗效果。CDTACs具有高效降解膜蛋白、肿瘤富集、免疫系统激活和荧光活体成像等优势，为推进PROTACs技术在癌症治疗中的应用提供了新策略。