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铁死亡诱导的免疫激活是近年来新兴的肿瘤治疗手段。然而,肿瘤微环境高浓度的谷胱甘肽(GSH)不仅显著的抑制铁死亡疗效,而且导致免疫耐受,塑造难以治疗的“冷”肿瘤。
GSH是细胞内主要的抗氧化物质,其分子结构中巯基是产生抗氧化活性的关键基团,强还原性巯基能够抑制铁死亡关键物质脂质过氧化物(LPO)生成,因而导致铁死亡耐受。而α, β-不饱和醛酮可与巯基发生迈克尔加成反应,可导致巯基失活,因而具备消耗GSH的能力。
基于此,中国药科大学孙敏捷教授团队开发了一种具备α, β-不饱和醛结构的肉桂醛二聚体用于消耗细胞内GSH,从而增强铁死亡及免疫激活,克服肿瘤免疫耐受。
该材料以二乙烯三胺(DET)为连接臂,在DET两段分别修饰肉桂醛(Cin),制备肉桂醛二聚体(CDC)。CDC同时包含亲水性“头部”和疏水性“尾巴”,作为一种类脂质材料,能够在水相中自组装形成二聚体囊泡。与脂质体类似,二聚体囊泡同时具备包载疏水性药物和亲水性药物的能力,其中,双层膜结构可用于包载疏水性药物,而中空水核可包载亲水性药物。CDC与GSH反应后,在导致GSH消耗的同时,可破坏膜结构,从而触发NIR荧光激活以及药物释放。其中,释放的索拉非尼可与CDC协同诱导肿瘤细胞铁死亡及免疫激活。 乙醇注入法制备的肉桂醛二聚体囊泡稳定性良好,具有pH和GSH双响应特性,同时,二聚体与GSH的细胞内反应能够快速消耗肿瘤细胞内GSH,从而提高ROS水平。 包载了NIR光敏剂IR780之后(CDC@IR780),可用于肿瘤的OFF-ON成像。而肿瘤中GSH和酸性条件触发囊泡解体后,IR780释放,会导致荧光“ON”,因而可用于肿瘤的精准诊断。 实验表明,CDC不仅能够显著增强SRF诱导的铁死亡,同时可双向激活内质网应激,从而增强肿瘤细胞CRT暴露促进DC细胞成熟,多方位促进免疫应答进程。 综上所述,本研究制备的肉桂醛二聚体不仅为增效“冷”肿瘤治疗提供了新思路,而且作为一种具备GSH消耗能力的囊泡材料,可启发未来更多功能性囊泡的设计与应用。 论文信息 GSH Depletion-Induced Activation of Dimersomes for Potentiating the Ferroptosis and Immunotherapy of “Cold” Tumor Zhanwei Zhou, Huan Liang, Ruoxi Yang, Ying Yang, Jingwen Dong, Yongxiang Di, Minjie Sun* 该项目得到科技部重点研发计划“纳米专项”、国家自然科学基金、国家“博新计划”等项目的资助。 Angewandte Chemie International Edition
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