杂环在自然界和化学合成领域中发挥了重要作用。其广泛存在于天然产物、染料、香料和生物活性分子中（Figure 1A），是许多新型药物、农用化学品和功能材料的关键组成部分。超过70%的已上市药物和农用化学品中至少含有一个杂环，其往往具有抗癌、抗真菌、抗菌、抗炎和抗氧化等活性。因此，为了有效合成各种各样不同的杂环结构，人们做出了大量努力。在过去几十年中，开发出了许多经典的合成策略，如过渡金属催化的交叉偶联、关环复分解、光催化氧化还原和化学酶促反应已得到广泛应用。尽管目前对于杂环化合物的合成已经取得了部分进展，但对于通用的多功能化合成方法的需求仍然没有得到满足：（i）能够在温和的反应条件下获得多种杂环化合物；（ii）具有广泛的官能团耐受性和反应范围；（iii）易于生物活性分子后期的多样化。激发态催化是一种涉及至少一种激发态催化物质的过程，由于其能够获得激发态反应能面来实现新的化学转化，因此目前它已经成为有机合成中一种常见的合成工具。在此基础上，基于钌（RuII）和铱（IrIII）的光催化剂得到了广泛的研究和开发。最近，使用环境友好且价格低廉的铜配合物（Cu：0.606美元/mol）替代价格昂贵的RuII吡啶配合物（Ru：1622美元/mol）或环金属IrIII配合物（Ir：43624美元/mol）作为光催化剂受到了越来越多研究人员的关注。除了经济效益外，铜作为光催化剂可以适应灵活的配体结构，具有多种氧化态（0，+1，+2，+3），并且可以通过与自由基中间体直接结合进行内层催化。此外，铜催化剂可以作为混合催化剂使用（在激发态作为光催化剂，在基态作为交叉偶联催化剂）。因此，建立一种新的铜光催化剂和激发态铜催化反应可以：（i）提供一种新的合成策略用于合成其他方法很难或无法获得的分子结构；（ii）扩大铜催化的反应性；推进激发态和自由基化学的基础知识发展；（iv）促进新反应的设计和发展。因此，近日，纽约州立大学Ming-Yu Ngai课题组报道了一种以Cu(IPr)I作为催化剂，消旋的BINAP作为配体的协同激发态铜催化反应的发现和发展。初步的机理研究表明，原位生成的[Cu(BINAP)2]+ 和[Cu(IPr)2]+催化剂协同催化促进未活化烯烃的一般碳-芳酰化过程，并获得了10多种不同的杂环化合物。首先，作者探索了芳酰基介导的N-烷基链连接的吲哚烯烃1a在可见光照射条件下的环化反应（Table 1）。作者选择1a作为模板底物的主要原因是其反应后生成的含有四氢吡啶吲哚骨架的三环吲哚产物是许多天然产物和药理学上重要试剂的关键组成部分。在条件优化过程中，作者发现传统的Ru和Ir光催化剂并不能催化所需转化，通过对Cu催化剂和配体的筛选，最终确定Cu(IPr)I为催化剂，rac-BINAP为配体。
在最优反应条件下，作者对反应的底物范围进行了考察（Table 2）。底物1a能够与2-三氟甲基苯甲酰氯（2a，B1）或2,4,6-三氯苯甲酰氯（2f，Ｂ2）顺利反应得到环化产物3a和3a'，当吲哚的C3被烷基或酰胺取代时，反应能以良好的产率获得相应的偶联产物。无论吲哚上苯环一侧带有何种取代基，反应均能以中等至良好的产率得到目标产物（3e-3i）。为了考察该反应对于其他烷基链的耐受性，作者随后以丁烯基吲哚衍生物为底物进一步证明了该反应的适用性（3j，3k）。 在标准条件下酰胺吲哚烯烃衍生物1l和1m也是耐受的。此外，7-氮杂吲哚衍生物也能顺利发生偶联环化反应得到目标产物3n。在上述底物范围的基础上，作者又尝试了其他医学相关性杂环骨架的合成。如：苯胺（1o，1p）和苄胺（1q）的烯烃衍生物能够以良好至优异的产率分别形成相应的二氢吲哚，氧化吲哚和四氢异喹啉产物。对于与苯甲醇和2-噻吩甲醇结合的高活性烯烃底物也能以良好的收率分别获得了相应的异色满和噻吩并吡喃产物。吡咯、甲苯磺酰基和吲哚啉衍生的烯烃底物同样能以中等偏上的产率相应的四氢吲哚嗪、苯并噻嗪和四氢吡咯并四氢喹啉产物。对于2-苯基吲哚底物，环化反应发生在2-苯基环上而不是2-苯基吲哚的Ｃ2位置上。接下来，作者使用吲哚1k作为模板底物对 一系列（杂）芳酰氯的范围进行了考察。在标准条件下，对于电子性质不同的取代基均能以良好的产率得到目标产物，且取代基的位置对于反应性能影响也很小。此外，对于萘和杂芳烃的酰氯也同样具有良好的耐受性，以中等以上的产率得到相应产物。生物活性分子的后期修饰往往是鉴别药物的关键。为了证明协同激发态铜催化对后期合成的适用性，作者在标准反应条件下对相关的生物活性分子或其衍生物进行了考察。市售的药物衍生物（5a，5b，5f）在标准条件下均能以良好的化学和区域选择性得到所需产品。由二肽（5c）和天然产物衍生物（包括雌酮、脱氢胆固醇和青蒿素）可得到相应的肽或天然产物链接的多环四氢吡啶吲哚产物。在标准条件下，阿达帕林衍生的酰氯能够与吲哚1k反应以中等产率得到含有二氢吡咯吲哚的阿达帕林。此外，作者通过对底物1e和2f进行大的克级规模反应进一步证明了该反应的可行性。
随后，作者对反应的机理进行了探究，并提出了可能的反应机理。初步的机理研究表明：（i）协同激发态Cu催化参与原位生成[Cu(BINAP)2]+和[Cu(IPr)2]+催化剂；（ii）该反应经历了自由基非链反应机理（Scheme 1）。以1e和2c为底物的飞行时间质谱分析表明形成了[Cu(BINAP)2]+和[Cu(IPr)2]+配合物。为了进一步研究[Cu(BINAP)2]+和[Cu(IPr)2]+配合物在反应中的作用，作者合成了[Cu(BINP)2]PF6和[Cu(IPr)2]PF6配合物并对[Cu(BINAP)2]PF6的结构进行了X射线晶体学表征（Scheme 1B）。与预制的[Cu(BINAP)2]PF6光催化剂和[Cu(IPr)2]PF6进行反应，所得产物的产率和标准反应相当，由此证明了[Cu(BINAP)2]PF6和[Cu(IPr)2]PF6配合物的催化能力（Scheme 1C， entries 1和2）。然而，单独使用[Cu(BINAP)2]PF6而不使用[Cu(IPr)2]PF6产物3k’的收率降低，说明[Cu(IPr)2]PF6催化剂具有协同作用。通过添加自由基抑制剂，反应被完全抑制并产生了芳基-TEMPO加合物A（Scheme 1D），证明该反应经历的是自由基过程。作者还制备了1～5个亚甲基链接的吲哚烯烃衍生物，研究了烷基链长对反应效率的影响（Scheme 1E）。其中，1x和1z未能得到目标产物，而1a、1j和1y成功发生偶联得到了目标产物。DFT计算表明，这些结果与自由基环化过程的能垒之间有很强的关联性。基于上述结果，作者提出了三种可能的假设，并在Scheme 1F中进行了描述。首先可见光激发[Cu(BINAP)2]+（I）原位生成*[Cu(BINAP)2]+催化剂（II），II与芳酰氯作用得到[Cu(BINAP)2]X(Cl)和芳酰自由基（2’）。烯烃衍生物1a与2’发生自由基加成反应得到烷基自由基中间体IV。该自由基可以经过自由基环化得到自由基中间体V，随后被IPr配体解离形成的[Cu(IPr)2]+捕获，得到中间体VI（path a）。或者，IV先与[Cu(IPr)2]+反应，然后发生碳铜化，得到中间体VI（path B）。随后，[Cu(BINAP)2]+氧化中间体VI，得到基态的[Cu(BINAP)2]+催化剂和CuIII物种VII。VII还原消除和IPr重新配位完成整个催化循环并释放中间体VIII。VIII脱除一分子HCl得到所需产物3。第三种可能是[Cu(BINAP)2]2+（III）直接氧化中间体V，随后去质子化得到产物3（path 3）。
综上所述，纽约州立大学Ming-Yu Ngai课题组首次报道了激发态铜催化未活化烯烃与市售的芳酰氯化合物发生碳芳酰化反应得到广泛的杂环化合物。该反应具有如下优势：（i）具有广泛的官能团耐受性和底物范围；（ii）易于对复杂生物活性分子的后期多样化；（iii）能够在温和的反应条件下获得10多种不同种类的杂环化合物。
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