醛/酮还原为醇。今天为大家带来一篇关于Pt催化还原氢化的文章，四川大学华西药学院的王锋鹏教授团队以PtO2作为催化剂，只需使用1标准大气压的H2作为还原剂，室温下便可将多种不同结构的醛/酮高效转化为相应的醇。当然，体系中还需引入另一种添加剂，说来十分有趣，反应的建立得益于一个不经意的错误。留个悬念，且看下文。
图片来源：参考资料[1]
提到醛/酮羰基还原为醇羟基，大家首先会想到LiAlH4、NaBH4等金属氢化物，这类化合物可在反应中作为亲核试剂提供氢负离子，经四元环状过渡态形成相应的烷氧基铝盐、烷氧基硼烷，随后水解便得到醇产物。LiAlH4的还原性强于NaBH4，相比之下，后者只能作用于酰卤、醛/酮等活性较高的羰基化合物，而前者还可还原酯、酰胺等。后续人们还将LiAlH4的一个或几个氢负离子换作烷氧基（LiAlHx(OR)4-x，x = 1, 2, 3，如LiAl(OtBu)3），降低其还原活性，此时可在酯基、酰氨基等基团的存在下选择性还原醛/酮羰基。
除此之外，人们还设计出形形色色的还原体系用于以上转化，其中一部分还作为人名反应收录于教科书中，如大家熟知的Al(OiPr)3作为还原剂参与的Meerwein-Ponndorf反应。不过，考虑到原子经济性及反应成本，H2用作还原剂可谓不二之选。尽管从热力学角度来讲，标准状态下，H2将醛/酮还原为相应的醇是一个吉布斯自由能变小于0（ΔG < 0）的过程，意味着该反应在无需外界提供能量的情况下可以自发进行，但其活化能较高，往往需要提高反应温度，并借助特定的催化剂方能实现。
早期人们建立了Pd、Pt、Ni等异相催化体系，随着过渡金属催化领域的发展，均相过渡金属催化剂也应运而生。鉴于不对称氢化在医药研发过程中需求越来越高，人们还找到合适的手性配体与之结合，取得了满意的结果。如日本名古屋大学（Nagoya University）的Ryoji Noyori教授团队设计了双齿膦配体BINAP配位的RuII催化剂，选择H2作为还原剂，能以优异的对映选择性实现前手性酮、α,β-不饱和羧酸、烯酰胺等一系列不饱和化合物的还原氢化，并因此荣获2001年的诺贝尔化学奖。
Noyori不对称氢化反应（图片来源：参考资料[2]）
Pt作为一种贵金属在自然界中含量较少、价格昂贵，但相比于其他过渡金属催化体系，Pt类催化剂参与氢化反应时用量更少，催化活性也更为优越，加之反应体系研究较为成熟，目前仍旧得到人们的青睐。Pt催化体系的研究集中于寻找合适的载体及催化剂的制备方式，改变其颗粒尺寸及比表面积，从而提高催化性能，如人们已设计了Al2O3、TiO2及含碳材料负载的Pt催化剂、Pt纳米颗粒等。这类异相催化体系还能实现不对称模式的反应，日本化学技术研究所（National Chemical Laboratory for Industry）的Yoshio Orito博士等人使用手性金鸡纳碱修饰Pt/Al2O3、Pt/C催化剂，可对映选择性还原α-酮酸酯的酮羰基，与此同时酯基不会受到明显影响，后续发展的Pt催化不对称氢化反应多是基于该方法建立的。
Yoshio Orito博士设计的Pt催化不对称氢化反应（图片来源：参考资料[3]）
当然，未经特殊处理的Pt类催化剂也可完成醛/酮的氢化，如本文提及的PtO2。彼时王锋鹏教授正在研究天然产物紫杉醇新的合成路线，他们打算以二萜类化合物作为原料，合成过程中涉及将下图中化合物1或2环己烯酮结构的烯基选择性还原氢化。作者查阅相关的文献，尝试以PtO2作为催化剂，1标准大气压的H2作为还原剂完成以上转化。2在该催化体系下室温便可顺利发生C=C双键的选择性还原，但1却并非如此，需换用催化剂Pd/C方能实现。起初他们基于TLC监测分析错误地认为1在PtO2的作用下未发生任何反应。比较1与2的分子结构，作者猜测2中的三级胺结构单元可能对于促进烯基还原氢化具有重要的影响。
化合物1和2在不同催化体系下参与的氢化反应（图片来源：参考资料[1]）
于是，他们使用PtO2作为催化剂，同时在体系中加入Et3N，探究化合物1环己烯酮结构中C=C双键的反应情况，发现不仅烯基可以发生还原氢化，酮羰基也会进一步转化为羟基。而将分离纯化得到的1a置于该催化体系中，则可以几乎定量的收率得到相应的环己醇产物。
PtO2/Et3N催化体系早期在吡啶鎓盐、硝基化合物及炔烃的还原氢化中均有报道，但尚未用于醛/酮，而以往发展的Pt催化醛/酮的还原氢化大多需在其羰基的α或β位修饰特定的活化基团方可完成，如上文提及的Orito催化体系仅适用于α-酮酸酯。这次意外发现的转化过程不仅无需在底物中修饰活化基团，反应条件也十分温和，相比之下，将Et3N换作其他无机或有机碱则不会取得如此令人满意的结果。
不同碱添加剂对反应结果的影响（图片来源：参考资料[1]）
作者进一步考察了其他结构醛/酮参与反应的情况，无论是简单的脂肪族和芳香族底物，还是复杂的天然产物分子，均能以优异的收率得到相应的氢化产物，其中保护基团叔丁氧羰基（Boc）、碳酸酯基及乙酰基中的羰基不会发生反应，可以很好地与催化体系兼容。
醛参与的氢化反应（图片来源：参考资料[1]）
酮参与的氢化反应（图片来源：参考资料[1]）
讲到这里，大家可能会认为该反应的发现存在一定的偶然性，假使作者没有错误地判断TLC的监测结果，没有进一步对PtO2参与的催化氢化过程深入探究，或许就此与这项工作失之交臂。但不得不承认，另一个关键的因素不可忽略，您可以称之为“好奇心”，也可以将其归为一种严谨的科学研究态度。
公斤级氧化工艺：硝酸还可用作催化剂，醇选择性氧化为醛/酮
参考资料
[1] Feng Gao et al., Platinum–triethylamine-catalyzed hydrogenation of aldehydes and cyclohexanones. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5270.[2] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier, 2005.[3] Hans-Ulrich Blaser et al., Cinchona-Modified Platinum Catalysts: From Ligand Acceleration to Technical Processes. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1348.[4] Feng-Peng Wang et al., To seek an approach toward the chemical conversion of C19-diterpenoid alkaloids to taxoids. Tetrahedron 2005, 61, 2149.
目前评论：0