催化一锅串联反应是构建具有高化学选择性、区域选择性和立体选择性复杂分子的理想工具。近日，德国莱布尼茨催化研究所Matthias Beller课题组报道了两种通用且有效的合成螺环稠合杂环化合物的串联反应，涉及亲核取代（SN2'）、钯催化的Heck和C-H活化反应，随后若经还原消除则获得5,4-螺杂环化合物，若炔烃插入则获得6,5-螺杂环化合物。值得注意的是，烯丙基铵盐和Pd催化剂对于反应至关重要。相关成果发表于近期Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-020-19110-3）。
（图片来源：Nat. Commun.）
催化串联或多米诺反应作为快速实现分子复杂性的有效方案，与传统多步反应相比，具有许多的优势，如步骤经济性、无需对中间过程进行后处理和纯化等。自1970年以来，钯催化C-C键的形成已成为有机化学中最热门的催化过程，其可在温和条件下，形成（立体）选择性C-C键。具体而言，分子内的Heck反应可形成具有季碳中心的钯配合物中间体（Fig. 1b, I-2），其可进一步与C-H活化相结合，从而获得具有独特生物活性的螺环化合物（Fig. 1c）。然而，现有方法需对起始原料进行预合成。作者设想，通过结合三个（或四个）钯催化偶联的过程，即Tsuji-Trost和Heck反应，然后进行选择性的C-H活化（或炔烃插入），从而获得复杂的有机分子（Fig. 1）。根据设想，作者通过钯催化的烯丙基取代/Heck/C-H活化（或炔烃插入）串联过程，合成了螺环稠合杂环化合物。值得注意的是，良好的底物（与反应过程相容）以及通用催化剂体系（促进相应的转化以及选择性的控制）对于反应的成功至关重要。
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最近，Lautens、Schoenebeck及合作者报道了使用特定的烯烃芳基碘化物作为底物，通过分子内Heck/C-H活化过程，从而合成螺环稠合杂环化合物（Fig. 1a）。受此启发，作者在PdBr2/L1催化体系下，研究了2-碘苯酚（1a）与各类烯烃底物（2a-2e）的偶联反应（Fig. 2a）。当使用含有烯丙基离去基团的底物2d时，反应获得了87％收率的目标产物4b。同时，将1a和2d在碱性下反应，以95％的收率获得了烯丙基芳基醚3b；其再经钯催化后，以87％的收率获得4b（Fig. 2b）。这一实验结果说明，反应涉及中间体3b的形成。此外，使用二氟化烯丙基铵盐2e时，反应也可以83％的收率获得产物4c（Fig. 2a, entry 5）。值得注意的是，相关的氟化杂环通常不易制备，据文献查阅，尚未有此类螺环化合物的实例报道。作者通过对反应条件进行大量筛选后发现，催化剂体系对串联过程至关重要，只有在位阻和富电子的二金刚烷膦配体（如L1）存在下，反应才能以高收率获得所需的产物。同时，Cs2CO3和甲苯分别是最有效的碱和溶剂。此外，使用等摩尔量的两种底物方可获得最佳结果。基于上述的结果，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 2c）。首先，2-碘苯酚1和铵盐2以高度区域选择性的方式进行SN2'烯丙基取代反应，形成烯丙基芳基醚3；紧接着，3经分子内钯催化的Heck反应、选择性的C-H活化后，形成螺钯环配合物III；最后，III经还原消除生成目标产物4，同时再生钯催化剂。
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在获得最佳反应条件后，作者开始对芳基卤化物1和烯丙基铵盐2底物进行扩展（Fig. 3）。作者在对烯丙基铵盐底物进行扩展时发现，在3位上具有不同取代基（如-H，-F，-CF3）时，反应可直接获得4b-4e。而3位同时带有F和CF3取代基（2j）时，则获得含两个相邻季碳中心的高非对映选择性（dr > 20/1）产物4e。同时，芳基环上含有供电子基团（如烷基、芳基、醚和芳基醚）或吸电子基团（如卤素）时，均与体系兼容，从而获得相应的产物4f-4l。此外，底物含有-NPh2和-TMS取代时，也能以高收率获得相应的螺化合物4m和4n。同样，二苯并呋喃的铵盐底物以60％的收率获得产物4o。当使用双铵盐试剂时，通过连续的两次串联过程，以51％的收率生成含有两个螺环稠合的苯并环丁烷衍生物4p。接下来，作者在对芳基卤化物进行底物扩展时发现，芳基环不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物4q-4z和4aa。同时，通过此方案成功合成了2-氟化二氢吲哚4ad和4ae，为天然产物和药物分子。此外，含有杂芳烃的底物，如喹啉衍生物1k，以60％的收率获得N,O-稠合的杂环4ab。而L-酪氨酸衍生的产物4ac也同样可以通过此方案获得。
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此外，若使用L3配体，在上述体系（芳基卤化物和烯丙基铵盐）中再加入炔烃底物时，则获得6,5-螺杂环化合物（Fig. 4）。作者在对烯丙基铵盐底物扩展时发现，苯环上具有不同取代官能团（如-tBu、-Me、-OMe、-Ph、-OPh、-TMS、-Ph2N、F）的底物，均可顺利的反应，从而获得相应的产物6a-6h。其次，作者在对芳基碘化物底物进行扩展时发现，苯环上的取代基对反应影响很小，反应均以高收率获得产物6i-6k。此外，作者在对炔烃底物扩展时发现，在三键上具有不同取代基（如-COPh、-COCH3和-CO2Me）的不对称炔烃，均可获得相应的产物6l-6n。值得注意的是，3-苯基-2-丙腈和1,3-二炔也与体系兼容，获得产物6o-6q。最后，反应以54％的收率合成了3-螺-吲哚啉产物6r。
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总结：
莱布尼茨催化研究所Matthias Beller课题组报道了两个有效且通用的串联反应，涉及烯丙基取代（SN2'机理）、钯催化的Heck和C-H活化反应，以及还原消除（合成5,4-螺杂环化合物）或炔烃插入（合成6,5-螺杂环化合物）。值得注意的是，特定活化的烯丙基底物（铵盐）与PdBr2/AlkylPAd2催化体系的结合，是反应成功的关键之处。此外，该反应具有高收率和极好的选择性。同时，反应过程中无需对中间体提纯，即可获得各种具有价值的（氟化）螺二氢苯并呋喃和螺吲哚衍生物。
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