DSC Data for Phosphonium, Phosphinic Halide, Phosphate, Phosphite, and Phosphinate Reagents

DSC Data for Uronium, Imidazolidinium, and Carbenium Salts

通过对45种常用的缩合剂的DSC等参数的综合，有7种缩合剂被认为是潜在的冲击敏感，他们为：TDBTU, TBTU, HDMA, HATU, TCTU, PyBOP, and NDSC；有12种被标记为潜在爆炸物，它们分别为：TDBTU, HDMA, HATU, TCTU,PyBOP, NDSC, TOTU, HBTU, PyAOP, DMTMM, TNTUand TPTU。

参考文献：

Org. Process Res. Dev., DOI:10.1021/acs.oprd.8b00193

以下是一些常见的合成酰胺的方法：

1，利用三氯氧磷制备酰胺，这种方法方便操作以及处理，可应用于苯胺类，杂环胺类酰胺的制备，拥有不亚于酰氯的活性。

2，应用CDI 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，该类反应由于过量的CDI会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1 当量。其反应是分步进行，胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。

3，单纯使用碳二亚胺类缩合剂，第一阶段所生成的中间体不稳定，容易自身成脲，以EDCI为例：

使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如，DMAP , HOBt 等。

EDCI/HOBT,一般用的较多，搭配使用，有时酸的位阻较大或者连有吸电子

基团反应或停留在活性酯这一步，一般加碱，2-3 当量的DIEA， 一般以DCM为溶剂，溶解性不好时也可用DMF。这类缩合剂活性相对要差一些，一般需要和酸先活化1 小时，再将胺加入。但是如果选取吡啶作为溶剂，此条件将变得很强，可以使用于苯胺类，以及杂环胺类酰胺的形成。

4，鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐，目前常用的HATU，HBTU等等，另一类为鏻鎓盐，如PyBOP。

PyBOP 是常用的鎓盐类缩合剂中活性最高的，一般在其他方法不反应的条

件下考虑。

5，其他的一些方法，如：T3P等。T3P 可以直接一锅法。

6，TFA 带来的副产物：若前一步反应为DeBoc，成TFA 盐的话，反应之前最好先游离一下，因为反应可能会有三氟乙酰化的副产物。此类副产物最常见于脂肪类小分子酸胺coupling 的时候。

DMF 带来的副产物：DMF 对于许多化合物来说都是良溶剂，并且许多胺即使成盐，在DMF 中也有不错的溶解度，所以许多缩合反应大家都会选取DMF，但是在反应选取的碱比较强的情况下，会产生以下副产物：

7，一般情况下，TEA 以及DIEA 是酸胺缩合最常用的碱，不过在有些反应中，,这三种碱在制备的时候MS 脱尾，可能会在产物中包裹101/130 的杂MS，导致LCMS 无法通过，可以选用NMM 来代替。对于有手性反应来说，文献报道中显示，TEA 可能会造成更多的消旋，相对来说DIEA 要好很多，NMM 还没有看到相关的报道。

8，常见缩合类型如下：

9，常见副产物列表如下：

来源：“漫游药化