均相过渡金属催化不对称氢化是工业上制备单一对映体的最有效方法。例如，2001年诺贝尔化学奖获得者Ryoji Noyori发展的金属铑(钌)-BINAP新型手性配合物极大地促进了前手性烯烃和酮的高度对映选择性还原。对于手性胺的合成，亚胺或烯胺前体的催化不对称氢化是一种行之有效的方法并大量用于工业生产中。然而，金属催化肟氢化生成手性羟胺的化学过程却非常困难，肟的反应经常造成N-O键的还原性裂解生成伯胺（Fig. 1B）。

N-烷氧基胺广泛存在于农业和医药领域中，N-O键具有良好的物理和生物学特性。然而目前生物活性的N-O化合物要么不具有手性要么是外消旋体（Fig. 1A），发展实用的不对称合成方法将有助于在药物开发中引入手性三维羟胺结构。之前对映选择性合成羟胺产物的方法是通过使用亚化学计量到化学计量的手性恶唑硼烷加合物实现的，但其也会或多或少地生成伯胺副产物，造成不必要的成本浪费。为了克服这一难题，瑞士洛桑联邦理工学院Nicolai Cramer课题组介绍了一种带有手性环戊二烯基配体（Fig. 1D，紫色）和非手性的C,N-螯合物（Fig. 1D，绿色）的环金属化手性铱(III)配合物，并报道了铱催化肟的对映选择性氢化生成羟胺衍生物的有效方法。相关研究成果发表在Science上（DOI: 10.1126/science.abb2559）。

（来源：Science）

初步研究表明，Brønsted酸存在下Cp*-铱配合物Ir1参与的肟高效氢化反应对肟的C=N键还原具有完全的化学选择性，没有N-O键的还原断裂发生。该反应涉及一种离子氢化机理­­，使得质子化的底物通过外层机理从金属配合物中获得氢。这种氢化物向非配位底物的对映选择性递送通常是最慢的步骤。在反应过程中，强Brønsted酸同时起到三重作用：（i）活化肟底物以促进氢加成的发生；（ii）使得共轭碱从铱上解离，以促进二氢配位及其随后的异源裂解生成质子和氢源；（iii）促使碱性羟胺产物的N-质子化以防止催化剂毒化（Fig. 1D）。同时，作者认为，手性环戊二烯基（Cp^x）配体是实现对映选择性肟氢化的潜在切入点。尽管其金属配合物的瞬态环金属化物种是C-H官能化的常见中间体，但目前为止很少有在催化反应中将其用作稳定环金属配合物的相关报道。

该反应一开始在1 mol%的铱配合物Ir1，1.5当量的MsOH和50 bar的H₂存在下异丙醇溶剂环境中于23 °C条件下进行。通过使用Cp*配体，3,5-二甲基基团修饰的苯胺和带有乙二醇醚的环状刚性四氢萘酮骨架，催化剂的性能大大提高，使2a的收率>99％并且e.r.提高到了89:11。此外，鉴于Cp*配体尾部的氧原子可能与底物发生氢键相互作用，手性Cp^x配体的甲氧基替代为苯基之后得到的催化剂Ir4进一步提高了氢化的对映选择性，即收率>99％，e.r.为94:6。最后通过溶剂筛选发现，醇类溶剂叔戊醇（^tAmylOH）对于E-1a还原为2a具有极佳的对映选择性（97.5:2.5 e.r.）和转化率（98％）（Fig. 2）。

（来源：Science）

该种酸辅助的对映选择性还原方法可适用于多种肟1，并以优异的收率和对映选择性得到相应的烷氧基胺2 （Fig. 3）。首先，具有O-甲基以及其他伯和仲O-烷基取代基的底物均可以高对映选择性地（最高至97:3 e.r.）定量氢化，甚至游离的肟也能平稳地还原为相应的羟胺产物2b。对酸不稳定的缩醛部分（2c）和易受氢解作用的O-苄基（2d，2e）在该体系中同样也不受干扰并且保持结构完整。其次，除苄基取代基外，带有2°和3°烷基取代基的二烷基肟同样可以被还原，例如金刚烷胺1m的反应可以以93:7 e.r.得到N-2m。在α-碳原子上具有羟基或对甲苯磺酸基团的相关底物在反应体系中也可以兼容，以优异的收率和高选择性提供了还原的产物2n和2o。另外值得一提的是，该策略成功以98％的收率和90:10 e.r.实现了缬氨酸类似物2p的合成；且该策略可以应用于氘的同位素标记，以80％的收率、97:3的e.r.和92％的氘代率合成苯并恶嗪2q-d₁。

接着，作者试图合成含手性α-支链苄胺的N-烷氧基衍生物。在反应条件下得到的9:1 E:Z异构体混合物1j没有实现立体选择性的转化。而在空间上要求更高的Z-1k则可以以92:8 e.r.得到2k。为了进一步研究芳基肟立体化学对反应的影响，作者分别对分离的异构体Z-1rc和E-1rc进行了快速氢化（3mol％ Ir4）和慢速异构化（ⁱPrOH，1.0当量MsOH，2小时）（Fig. 3B）。与E-1rc（22％，70:30 e.r.）相比，N-OR部分为反式（此处为Z-1rc）的非对映异构体反应生成2rc（99％，97:3 e.r.）的速度更快，选择性更高；这表明反应实际上仅还原了约7％的E-1rc异构体。于是作者使用1:1 E/Z混合的各种底物1ra至1rk进行还原氢化，结果以优异的收率和相对较高的对映选择性形成相应的N-甲氧基胺。这种底物类型可以证明酸辅助还原方法具有独特的化学选择性和官能团耐受性。溴、烯基、硝基和叠氮基以及频哪醇硼酸酯基团在反应条件下可以很好地保持，其为后续交叉偶联反应提供了很好的支持；氮和硫杂环2re和2rf也可以在反应体系中兼容。酶抑制剂1rg可以取得定量收率且e.r.可以达到93:7，并可用于后期衍生化。最后，去甲麻黄碱2s和雌酚酮2t的N-甲氧基衍生物在反应体系中以高度非对映选择性的方式形成，其中前者经过1s的两次加氢后形成。

（来源：Science）

总而言之，作者报告了一种带有手性环戊二烯基配体的环金属化铱(III)配合物，其可作为在高酸性条件下进行肟还原氢化的有效催化剂。该反应体系可以在室温下获得有价值的N-烷氧基胺，且未检测到N-O键的过度还原。此外，催化剂的周转率高达4000，对映体比高达98:2。这些发现为开发特殊官能团底物的金属催化对映选择性氢化提供了一个蓝图。