碳环如萜烯和萜类化合物是天然/非天然有机分子中普遍存在的片段，其碳环骨架由萜烯环化酶构建。这些聚烯烃的环化是通过烯烃或环氧化物以“head-to-tail（HT）”方式质子化，或者烯丙基焦磷酸酯离去基团以“tail-to-head（TH）”方式剥离而引发的（Figure 1A）；然后，通过底物预组装和酶活性位点的非共价稳定作用来调节生成的碳阳离子中间体的反应活性，从而导致选择性重排和C-C键生成并产生结构多样的天然产物（Figure 1B）。
过去60年中，有机化学家在模仿甾体环系的HT合成方面取得了重大进展，但利用非生物催化剂进行环化常常会导致非选择性或热力学控制的反应，催化剂的对映选择性控制仍充满挑战。双重氢键供体（HBD）催化剂如手性脲和硫脲能够在涉及由阴离子剥离产生的阳离子中间体的反应中诱导对映选择性；此外，特定HBD催化剂可以通过非共价稳定作用来诱导对映选择性，这与环化酶活性位点的作用类似。近日，美国哈佛大学Eric N. Jacobsen课题组开发了一种脲催化的橙花基氯衍生物的不对称环化方法（Figure 1C），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c02665）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者发现在非手性双芳基脲6和化学计量碱存在下，香叶基氯和橙花基氯（1a）反应性表现出显著差异（Figure 2）。室温下，前者反应缓慢并形成非环化的消除产物，后者转化率高且形成环状产物（2a-4a）。尽管通过手性双重HBD催化剂可以促进1a环化的对映选择性变体的生成，但形成柠檬烯（2a）的对映选择性较低（≤34% e.e.）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者探索了底物结构的变化（Figure 3）。当用苯基取代C3位甲基后，对映选择性显著提高。脲7a为该反应的最佳催化剂。底物可以63% NMR收率得到环化产物2b（87% e.e.）和20%的收率得到烷基氯3b（86% e.e.），后者可通过消除转化为2b和4b（10:1）。此外，反应还有两个非手性环化产物：四取代的烯烃4b（12%）和共轭二烯5b（5%），后者通过[1,2]-氢迁移/消除产生。与先前用香叶基氯的观察结果一致，在7a存在下，1b的Z异构体反应缓慢（24 h，5%转化率），而2b的e.e.值仅为50%。在7a催化的环化中，作者研究了1中C3位芳基取代基的电性和空间因素的影响（Figure 3）。当C3位芳基缺电子时，表现出高对映选择性；当间位被给电子或吸电子基取代后，对映选择性提高。尽管脲7a催化形成柠檬烯2a（R=Me）时，对映选择性低（<10% e.e.），但环己基取代类似物2i对映选择性较高（76% e.e.）。因此，底物的空间因素和电性对对映体诱导具有重要作用。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
脲7a催化1b的E和Z异构体环化表现出显著的反应性和对映选择性差异，表明二者速控和对映异构体决定步骤均不同，可能通过不同的反应机理进行。作者通过动力学同位素实验（KIE）评估了亲核烯烃在1b环化速控步骤中的作用。从1b和1b-d1竞争回收实验看出，kH/kD=0.944(3)对应的质子同位素存在富集（Figure 4A）。这种次级反向KIE与远端烯烃直接参与速控步骤、乙烯基碳从sp2→sp3部分重杂化以及过渡态中形成少量C-C键一致。接下来，作者用催化剂7b进行了Hammett分析。在1b-1f的反应中，反应速率与σ+para呈线性相关（Figure 4B），这与速控步骤中C3位碳正电荷的富集一致；同一底物的对映选择性也与σ+para直接相关。脲7b催化的动力学分析显示，反应速率对底物1b一级相关、与碱不相关，催化剂动力级数为1.19。芳基吡咯烷脲和硫脲氢键供体在固态和非极性溶剂中易发生二聚，因此，单体/二聚体7b的混合静息态可以解释催化剂的非整数级。该结论得到了等温滴定量热研究的支持，在环己烷中[7b]total=0.01M时，二聚体/单体7b存在平衡（~70:30）。因此，在[7b]中观察到的动力级数可以归因于混合二聚体/单体静息态和包含两个催化剂分子的速控过渡态。基于动力学分析、Hammett研究和KIE实验的结果，作者提出了可能的催化循环（Figure 4C），其中通过两分子脲催化剂的协同作用促进了决定速率和对映选择性的氯离子电离和C-C键形成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者通过计算模型探索了诱导对映体的因素。通过DFT确定了由两分子7b催化的1d主要和次要对映体环化途径的能量最小化过渡态结构。与实验观察一致，氯离子具有烯烃参与的特性（Figure 4D，形成C-C键：2.27Å；断裂C-Cl键：3.26 Å）。计算的最低能量环化过渡态部分密封在二聚体催化剂结构中，萘基靠近富集的正电荷。此外，作者通过实验评估了芳基取代基对催化剂对映选择性的影响方式。催化剂7a-7d对1b环化的动力学分析表明，反应速率和对映选择性之间呈正相关（Figure 5）。将观察到的速率分解为主要和次要对映体途径的贡献，结果表明主要途径的影响要明显得多；芳基吡咯烷催化剂较小程度上稳定了过渡态，导致较少对映体的形成。因此，稳定的芳香相互作用对对映体诱导有影响。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
Jacobsen课题组开发了一种由手性脲催化的橙花基氯衍生物的不对称环化方法，其中涉及两分子脲的非共价作用稳定了环化过渡态并诱导对映体控制。此外，作者提出的协同机理在涉及阳离子中间体的酶促和合成反应中发挥关键作用，可能成为实现高化学/对映体选择性的基础。
目前评论：0