论文DOI： 10.1002/anie.202003104本论文报道了第一例不对称Guerbet反应。该反应以简便易得的二级醇和一级醇为原料，使用商业可得的手性Noyori二价钌催化剂，在碱存在的条件下合成了一系列手性醇，其对映异构体比率可高达99:1。此反应为合成手性醇提供了一个简便、绿色的合成路径。详细的机理研究表明此反应是通过手性金属钌和碱协同作用的过程进行。Guerbet反应是由Marcel Guerbet发现于100多年前，最初是用两个一级醇偶联合成新的醇（图1）。一般来讲，外消旋的二级醇与一级醇的偶联和典型的Guerbet反应的反应机理是相同的，都是通过借氢过程进行。到目前为止，已经有大量能实现此反应合成外消旋醇的催化体系报道。虽然此反应中有新的手性中心生成，但其不对称版本至今仍未实现。目前，一般合成手性醇是通过酮的不对称氢化或转移氢化，如能实现不对称Guerbet反应，将会为手性醇的合成提供一条绿色经济的合成路径。该反应不需加入额外的还原剂，且水是唯一的副产物。光学活性的手性醇是很多药物、农药以及精细化工中重要的合成子，在有机合成化学中也有广泛的应用。▲图1 Guerbet 反应（图源来自于Angew. Chem. Int. Ed.）
该反应的设计首先是基于不对称借氢这一绿色、经济的合成策略，以外消旋的二级醇和一级醇为原料来合成手性醇。基于借氢途径的醇和醇的偶联一般通过下图所示机理进行（图2），如果能有一个手性催化剂既可脱氢又可氢化，这便有可能实现不对称Guerbet反应。有了此设想，我们的前期工作便集中在对既可脱氢又可氢化的手性催化剂的寻找上。然而，我们也知道这一催化剂有可能也会使产物脱氢，从而使其外消旋化，但也有可能产物体积的增大会阻碍或减缓这一过程。带着推测和疑惑我们开始了对此反应的探索。▲图2（图源来自于Angew. Chem. Int. Ed.）
首先我们对一些已知的不对称氢化或不对称转移氢化催化剂进行筛选，希望其能促进1-苯基乙醇1a和苄醇2a的不对称偶联。令我们高兴的是，双磷双氮的二价钌催化剂3a在0.25当量的NaOH存在下，80 oC反应12小时可以得到我们想要的产物醇4a，即使只有48%的产率和68:32的对映异构体比率（表1，entry 1）。之后我们对反应温度进行了考察，发现降低温度可以提高产物的立体选择性，尽管产率会有一定程度的降低（表1，entries 2-3）。通过对碱的筛选，我们发现叔丁醇钾能够使产物的立体选择性得到少许提高（表1，entry 4）。随后，我们比较了其他一些商业可得的不对称氢化或不对称转移氢化催化剂，只有3c的催化活性和立体选择性与3a相似，其它催化剂的不对称诱导能力都较差（表1，entries 5-9）。为了进一步优化反应条件，我们考察了溶剂、碱的当量、底物比例以及时间对反应的影响。最终确定最优反应条件为：底物比例1a：2a=3：1，在1 mol% 3a及1当量的叔丁醇钾存在下，60 oC反应12小时后可分离得到4a（64% yield， dr=93:7，表1，entry 11）。此外，我们通过单晶x射线衍射确定了4a主要对映体的构型为S。▲表1 条件优化（图源来自于Angew. Chem. Int. Ed.）
[a] Reaction conditions: 1a (1 mmol), 2a (1 mmol), catalyst (1 mol%), toluene (2 mL) under Ar, 12 h, isolated yield. [b] The enantiomeric ratio (er) was determined by HPLC analysis of pure isolated product, and the absolute configuration was determined by X-ray crystallography. [c] R-4a was the major product. [d] 1a : 2a = 3 : 1. [e] 1a : 2a = 3 : 1, with 0.5 mol% catalyst.确定好最优条件后，我们以3a或3c作为催化剂对反应的底物适用性进行研究（图2）。首先我们对外消旋二级醇的适用范围进行考察（图3， 4a-4u），实验结果表明：芳环邻、对、间具有不同电子性能取代基的二级醇都能够反应，所得产物醇具有良好的对映体选择性，即使这在一定程度上是以牺牲产率为代价实现的。尤其是在芳环的对位和间位有取代基的二级醇（4b-4j），为了获得可接受的对映体选择性，产物的产率需要控制在中等水平。有一个有趣的发现是：当1-苯基乙醇在邻位有甲基取代基时（4k-4o），产物的产率和对映体选择性都有更好的结果，值得一提的是底物产物4l获得了高达75%的核磁收率和99：1的er。我们推测这种邻甲基效应可能源于产物空间位阻的增加，从而减缓了产物由脱氢引发的外消旋化。此外，脂肪族的二级醇（4p）也是可以反应的，即使产物的立体选择性较低，但其立体选择性可以通过重结晶来提高。意识到邻甲基效应的影响后，我们以2,4-二甲基苯乙醇 (1m)为二级醇对各种一级醇的适用性进行了下一步的研究（图3， 5a-5ad）。实验结果表明：芳环上不同取代基的一级醇有普遍较好的收率和高的立体选择性（> 90:10 er）。值得注意的是，当我们对含有N、O和S的杂环底物进行研究时，发现反应同样具有较好的适用性（5f, 5ab-5ad）。为了证明反应的实用性，我们进行了克级规模的实验，能够以良好的产率和高的对映选择性得到目标产物（图4a）。此外，我们将手性产物醇5s经Pd催化的分子内C-O键环化成功地合成了手性色满化合物 6 （图4b）。手性色满化合物是许多具有生物活性的天然产物的核心骨架，此反应为手性色满化合物的合成提供了方便的途径。Substrate scope for asymmetric β-alkylation of secondary alcohols with primary alcohols. Reaction conditions: secondary alcohol (3 mmol), primary alcohol (1 mmol), tBuOK (1 mmol), catalyst (1 mol%), toluene (2 mL), under Ar, Isolated yield. The products could not be totally separated from unreacted substrates via silica chromatography for examples with only 1H NMR yields. The enantiomeric ratio (er) was determined by HPLC analysis of pure isolated product for all the examples. See SI for detailed reaction conditions. [a] 3c was used as catalyst. [b] 1H NMR yield with 1,3,5-trimethoxybenzene as an internal standard. [c] 2 mol% of 3a was used.
▲图3 底物扩展（图源来自于Angew. Chem. Int. Ed.）▲图4 克级反应及手性色满的合成（图源来自于Angew. Chem. Int. Ed.）
我们通过一系列的实验，并和北京化工大学的雷鸣教授合作进行了关键步骤碱促进烯醇异构的计算，提出了如下的反应机理：首先是两种起始原料醇先脱氢得到Ru-H中间体和两个羰基化合物，两个羰基化合物在碱存在的条件下缩合得到不饱和酮中间体。然后，Ru-H化合物还原不饱和酮生成烯丙基醇中间体，该中间体经过碱促进的异构化生成饱合酮。最后，Ru-H化合物还原饱和酮，得到手性产物醇（图5），详细的机理描述见文章。由于最后一步生成了手性中心，所以整个反应的对映体选择性应该由手性Ru催化剂来决定，其方式类似于不对称氢化反应。并且我们通过一系列的对照实验证明了二级醇底物和产物醇都会通过MPV过程发生外消旋化，但由于产物醇空间位阻大，其消旋化速率低于原料，因此可以获得较高的立体选择性。▲图5 反应机理（图源来自于Angew. Chem. Int. Ed.）
综上所述，我们报导了具有百年历史的Guerbet反应的手性版本。该反应体系实现了外消旋的二级醇与一级醇的不对称偶联，而生成新的手性醇。此不对称的Guerbet反应总的来说具有高的对映选择性，并且可以扩大到克级规模，为手性醇的合成提供了一条方便的新途径。同时机理研究表明，该反应是由手性钌和碱协同催化的，手性钌催化了氢转移过程，碱促进了烯丙基醇的异构过程。王超，陕西师范大学化学化工学院教授，博士生导师，课题组负责人。2004年于湖南师范大学获学士学位；2007年于中国科学院成都有机化学研究所获硕士学位，导师蒋毅研究员；2011 年于英国利物浦大获博士学位，导师肖建良教授。2011年至今就职于陕西师范大学。曾获Pfizer R&D Scholarship，2010年度国家优秀自费留学生奖学金，2016年陕西省青年科技新星称号。主持和完成国家自然科学基金等项目多项。在国内外重要影响力期刊上发表论文60多篇，获授权专利多项。教授有机化学、有机化学实验等课程。研究兴趣主要集中在金属催化的脱氢及借氢反应，不对称催化，生物质平台分子的选择性转化及绿色化学。课题组目前教授1名，博士生4名，硕士生6名。王昆，2016年于四川师范大学获学士学位，2016年至今于陕西师范大学化学化工学院进行硕博连读，导师王超教授。研究兴趣主要是钌催化合成手性醇新方法研究。
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