偶氮甲碱亚胺化合物已广泛用于与各种偶联剂如烯烃、炔烃、烯丙酸盐的环加成反应。另外，在C-H官能化反应中，研究人员对烯烃形成杂环化合物已经进行了深入的研究，包括导向基团与烯烃的亲核加成或导向基与M-C中间体的亲电加成。最近，韩国成均馆大学In Su Kim课题组发展了Rh(III)催化Morita-Baylis-Hillman加成物的C-H官能化和原位环化反应，以得到2-苯并氮杂卓、桥联苯并氧氮杂卓和2-萘酚衍生物。经研究发现，MBH加成物上的酯基能降低迁移插入步的能垒，进而增强了催化循环。近日，In Su Kim教授课题组取得了新进展，他们发现烯丙基缩醛能够经烯烃插入到钌环物种中得到乙烯基醚加合物，其进一步经历[3+2]偶极环加成生成极具价值的茚并吡唑并吡唑啉酮（Scheme 1B）。这也是首个以烯丙基缩醛作为C-H烯丙基化中的高亲电性丙烯醛-氧鎓前体的例子。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201903983）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究初期，作者以偶氮甲碱亚胺1a和3,3-二甲氧基-1-丙烯2a作为模型底物对反应条件进行筛选（Table 1）。令人高兴的是，40 ℃下，[Ru(p-cymene)Cl₂]₂和AgSbF₆的催化结合能促进偶联反应的进行，并以20%的收率得到茚并吡唑并吡唑啉酮衍生物3a。控制实验表明，阳离子钌催化剂在反应中起着重要作用（entry 2）。随后通过对添加剂、溶剂等条件的考察，作者发现以阳离子Ru(II)作催化剂，AgSbF₆和醋酸锂为添加剂，HFIP为溶剂，1a和2a在40 ℃下反应12小时能以93%的收率得到环化产物3a（entry 12）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定最优反应条件后，作者首先考察了杂（芳基）偶氮甲碱亚胺的适用范围（Table 2）。邻、间、对位取代的多种亚胺与2a顺利偶联，进而得到茚并吡唑并吡唑啉酮衍生物3a-3r，收率为50-98%。双取代或三取代的富电子偶氮甲碱亚胺1s和1t也能进行C-H官能化。此外，1-萘基或杂环基偶氮甲碱亚胺也适用于该反应，并以中等收率得到3u、3v和3x。衍生自5-环己基和未取代的吡唑啉-3-酮的底物1y和1z也能顺利反应，得到3y和3z（41%, dr=3:1）。值得注意的是，该转化的非对映选择性可能是取代基对吡唑啉-3-酮环的影响。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者继续考察了多种烯丙基缩醛2b-2g的底物范围（Table 3）。丙烯醛二乙缩醛和二苄基缩醛都是合适底物，分别以62%和93%的收率得到相应产物4b和4c。环状缩醛2d和2e与1a偶联能得到环化产物4d和4e。对称的烯丙基缩醛2f也能顺利地反应，得到相应的茚并吡唑并吡唑啉酮4f，收率为38%。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为进一步说明该方法的实用性，作者利用该方法对带有偶氮甲碱亚胺导向基的生物活性分子进行后期官能化（Scheme 2）。雌酮衍生物5a能以中等收率顺利转化为6a。另外，衍生自塞来昔布（COX-2选择性非甾体抗炎药）的底物5b与2a反应，能选择性地形成目标产物6b。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，基于机理实验和DFT研究，作者提出了一个合理的催化循环（Scheme 5）。起初，阳离子Ru(II)催化剂与偶氮甲碱亚胺1a的氮原子配位，形成钌环I。随后其与原位生成烯丙基甲基氧羰基2a′配位以及迁移插入得到钌环中间体II。中间体III经β-O-消除产生烯基中间体IV。最后，中间体IV经内型[3+2]偶极环加成生成茚并吡唑并吡唑啉酮产物3a并使活性Ru(II)催化剂再生。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

       总结：作者发展了一种Ru(II)催化（杂）芳基偶氮甲碱亚胺与烯丙基缩醛的C-H官能化串联内型[3+2]偶极环加成的方法。该方法底物范围广、位点选择性高且官能团耐受性广，这为以良好至高的收率构建茚并吡唑并吡唑啉酮提供了简便途径。