α-支链胺具有非常广泛的应用，并且存在于许多药物和临床候选药物中（Fig. 1a）。通过在sp³碳支链位点形成C-C键以合成α-支链胺是一种重要的策略，因为这能经较小的合成前体实现汇聚式制备，同时引入立体中心。事实上，制备此类化合物最有效的方法之一是亲核试剂（如有机金属试剂）与亚胺加成，且研究人员正在发展催化这一过程的新方法（Fig. 1b）。最近，在胺的α位形成C-C键的策略已被用于α-支链胺的合成，同时该策略还能在支链点上引入立体中心（Fig. 1c）。近日，美国耶鲁大学Jonathan A. Ellman报道了Cp*Rh(III)催化的C-H键、胺化试剂和端烯经1,1-加成合成α-支链胺的方法。此外，作者利用手性催化剂也实现了α-支链胺的不对称合成。相关研究成果发表在Nat. Catal.上（DOI: 10.1038/s41929-019-0330-7）。

（来源：Nat. Catal.）

作者先对反应条件进行了优化。起初，作者致力于叔丁氧羰基（Boc）保护的α-支链胺1的制备。经过对多种条件如催化剂、添加剂、溶剂等的广泛研究，作者确定反应的最佳反应条件为：[Cp*RhCl₂]₂用作预催化剂，AgSbF₆作为卤化物提取剂，二氯乙烷（DCE）作为溶剂，含C-H键的底物以0.2 M的浓度在30 ℃下进行反应。对于肟类底物，添加1当量NaHCO₃时，反应效果最好。然而，对于酰胺和三唑类底物，特戊酸（PivOH）是更有效的添加剂。

接下来，作者探索了反应的范围和局限性。该转化也可广泛应用于其他常见含保护基的α-支链胺的直接一步制备（Fig. 2）。苯乙烯是合适的烯烃底物，能以良好的收率得到胺5-8。为了在一步中直接获得多种α-支链酰胺衍生物，作者以1,4,2-二恶唑-5-酮作为胺化剂，合成了一系列α-支链酰胺9-17。此外，常见的氮杂环如吡啶以及各类酰胺都是有效的导向基团，反应得到相应的α-支链胺18-33，收率为51-86%。

（来源：Nat. Catal.）

多种廉价易得的端烯，包括丙烯基苯、大位阻烯烃以及乙烯等（Fig. 3和4a）同样适用于该体系，并顺利得到多种官能化的α-支链胺（34-58）。该反应显具有广泛的官能团相容性，能兼容伯醇、醛、酮等官能团。

（来源：Nat. Catal.）

为进一步证明该反应的实用性，作者在5克级规模下以64%的收率制备了α-甲基支链胺54（Fig. 4c）。此外，作者利用Cramer课题发展的Rh络合物59也实现了α-甲基支链胺的不对称合成，并以良好的收率和优异的对映选择性得到产物60-63（Fig. 4d）。

（来源：Nat. Catal.）

基于上述实验结果和机理实验，作者提出了一个可能的催化循环（Fig. 5）。该反应起初经协同的金属化去质子化发生可逆的邻C-H键活化形成A。烯烃经配位和随后的迁移插入生成七元铑环B，其经历顺式β-H消除以产生烯烃结合的Rh-H中间体C。C再经环外的顺式氢插入产生六元铑环D。酰胺化试剂经配位以及C-N键的形成伴随构型保留以及二氧化碳的释放提供了七元铑环E2。其随后经质子去金属化产生α-支链胺27，同时继续进行催化循环。

（来源：Nat. Catal.）

总之，作者发展了一种多组分汇聚式合成了α-支链胺衍生物的方法，该方法条件温和、三种起始原料简单易得且官能团兼容性高。此外，作者还将该方法拓展至α-支链胺的不对称合成。